卓仑(卡培他滨片)说明书


请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告 对于同时服用卡培他滨和香豆素类衍生物抗凝药如华法令和苯丙香豆素的患者,应该频繁监测抗凝反应指标,如INR或凝血酶原时间,以调整抗凝剂的用量。在合并用药期间,曾有凝血参数改变和/或出血,包括死亡的报告。 发生时间:在开始卡培他滨治疗后几天到几个月时间内,也可能在停止使用卡培他滨后1个月内观察到。 易感因素:年龄>60,诊断为癌症。

【卓仑药品名称】

通用名称:卡培他滨片 英文名称:Capecitabine Tablets 汉语拼音:Kapeitabin Pian

【卓仑成份】

本品主要成份为卡培他滨 化学名称:5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞(嘧啶核)苷 化学结构式: 分 子 式:C5H22FN3O6 分 子 量:359.35

【卓仑性状】

薄膜包衣片,除去包衣后显白色或者类白色。

【卓仑适应症】

结肠癌辅助化疗:卡培他滨适用于Dukes’C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期(DFS)不亚于5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV) 。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期(OS),但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较5-FU/LV改善无病生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对Dukes’ C期结肠癌进行辅助治疗时,可参考以上研究结果。 结直肠癌:卡培他滨单药或与奥沙利铂联合(XELOX)适用于转移性结直肠癌的一线治疗。 乳腺癌联合化疗:卡培他滨可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。 乳腺癌单药化疗:卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗(例如已经接受了累积剂量400 mg/m2阿霉素或阿霉素同类物)的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展(有或无初始缓解),或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6个月内复发。 胃癌:卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。

【卓仑规格】

0.5g

【卓仑用法用量】

卡培他滨的推荐剂量为1250mg/m2,每日2次口服(早晚各1次;等于每日总剂量2500mg/m2),治疗2周后停药1周,3周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后30分钟内用水吞服。在与多西紫杉醇联合使用时,卡培他滨的推荐剂量为1250 mg/m2,每日2次,治疗2周后停药1周,与之联用的多西紫杉醇推荐剂量为75 mg/m2,每3周1次,静脉滴注1小时。根据多西紫杉醇的说明书,在对接受卡培他滨和多西紫杉醇联合化疗的患者使用多西紫杉醇前,应常规应用一些化疗辅助药物。与奥沙利铂联合使用时,在对患者给予奥沙利铂(剂量为130 mg/m2,静脉输注2小时)后的当天即可开始卡培他滨的治疗,剂量为1000 mg/m2,每日2次,治疗2周后停药1周。有关奥沙利铂用药以及用药前给予预治疗药物的详细信息,参见奥沙利铂的药品说明书。 表1和表2分别介绍了卡培他滨的起始剂量为1250 mg/m2或1000 mg/m2时,标准剂量和降低剂量的计算方法(见剂量调整指南)。 当用于Dukes’C期结肠癌患者的辅助治疗时,推荐治疗时间为6个月,即卡培他滨1250mg/m2,每日2次口服,治疗2周后停药1周,以3周为一个疗程,共计8个疗程(24周)。 表1. 根据体表面积计算的卡培他滨标准剂量和降低后的剂量,起始剂量1250mg/m2 体表面积(m2) 标准剂量 降低后的剂量 (75%) 950 mg/m2 降低后的剂量 (50%) 625 mg/m2 每次给药剂量*(mg) 每次给药片数 (早晨和晚上) 每次给药剂量* (mg) 每次给药剂量* (mg)     150mg 500mg     ≤1.25 1500 – 3 1150 800 1.26~1.37 1650 1 3 1300 800 1.38~1.51 1800 2 3 1450 950 1.52~1.65 2000 – 4 1500 1000 1.66~1.77 2150 1 4 1650 1000 1.78~1.91 2300 2 4 1800 1150 1.92~2.05 2500 – 5 1950 1300 2.06~2.17 2650 1 5 2000 1300 ≥2.18 2800 2 5 2150 1450 *每日总剂量分为早晚各1次口服,早晚剂量相等 表2. 根据体表面积计算的卡培他滨标准剂量和降低后的剂量,起始剂量1000mg/m2 体表面积(m2) 标准剂量 降低后的剂量 (75%) 750 mg/m2 降低后的剂量 (50%) 500 mg/m2 每次给药剂量*(mg) 每次给药片数 (早晨和晚上) 每次给药剂量* (mg) 每次给药剂量* (mg)     150mg 500mg     ≤1.26 1150 1 2 800 600 1.27~1.38 1300 2 2 1000 600 1.39~1.52 1450 3 2 1100 750 1.53~1.66 1600 4 2 1200 800 1.67~1.78 1750 5 2 1300 800 1.79~1.92 1800 2 3 1400 900 1.93~2.06 2000 – 4 1500 1000 2.07~2.18 2150 1 4 1600 1050 ≥2.19 2300 2 4 1750 1100 *每日总剂量分为早晚各1次口服,早晚剂量相等 剂量调整指南: 在使用中卡培他滨用药剂量可能需要调整,以达到适应患者个体化的需求。使用中应密切监测不良反应,并根据需要调整剂量以使患者能够耐受治疗。卡培他滨所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。药物一经减量,以后便不应再增加剂量。 当苯妥英和香豆素衍生物类抗凝剂类药物与卡培他滨合用时,可能需要减量(见药物相互作用:抗凝剂)。 发生不良反应时,卡培他滨的剂量调整方案可参照下表进行处理(见表3和表4)。 表3. 卡培他滨联合多西紫杉醇化疗时剂量调整方案 NCIC 毒性分级* 2级 3级 4级 首次出现 在卡培他滨治疗的14天内发生时: 暂停卡培他滨治疗,直至不良反应缓解至0~1级,在该疗程内卡培他滨原剂量持续治疗,疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。 若2级不良反应持续到应进行下一次卡培他滨/多西紫杉醇疗程时: 延迟治疗,直至不良反应缓解至0~1级,然后以原剂量的卡培他滨和多西紫杉醇继续治疗。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。 在卡培他滨治疗的14天内发时: 暂停卡培他滨治疗,直至不良反应缓解至0~1级,在该疗程内按卡培他滨原剂量的75%继续治疗,疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。 若3级不良反应持续至应进行下一次卡培他滨/多西紫杉疗程时: 延迟治疗,直至不良反应缓解至0~1级。 对在疗程中任何时候出现3级不良反应的患者,当不良反应缓解至0~1级时,以原卡培他滨剂量的75%和多西紫杉醇55mg/m2继续以后的疗程。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。 中止治疗,除非主管医师认为用卡培他滨原剂量的50%继续治疗对患者最有利。 同一不良反应 再次出现 在卡培他滨治疗的14天内发生时: 暂停卡培他滨治疗,直至不良反应缓解至0~1级,在该疗程内按卡培他滨原剂量的75%继续治疗,疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。 若2级不良反应持续到应进行下一次卡培他滨/多西紫杉醇疗程时: 延迟治疗,直至不良反应缓解至0~1级。 对在疗程中任何时候再次出现2级不良反应的患者,当不良反应缓解至0~1级时,以原卡培他滨剂量的75%和多西紫杉醇55mg/m2继续以后的疗程。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。 在卡培他滨治疗的14天内发生时: 暂停卡培他滨治疗,直至不良反应缓解至0~1级,在该疗程内按卡培他滨原剂量的50%继续治疗,疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。 若3级不良反应持续到应进行下一次卡培他滨/多西紫杉醇疗程时: 延迟治疗,直至不良反应缓解至0~1级。 对在疗程中任何时候再次出现3级不良反应的患者,当不良反应缓解至0~1级时,以原卡培他滨剂量的50%继续以后的疗程,停止使用多西紫杉醇。有条件时采用辅助措施预防不良反应。 中止治疗。 NCIC 毒性分级* 2级 3级 4级 同一不良反应 第三次出现 在卡培他滨治疗的14天内 发生时: 暂停卡培他滨治疗,直至不良反应缓解至0~1级;在该疗程内按卡培他滨原剂量的50%继续治疗,疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。 若2级不良反应持续至应进行下一次卡培他滨/多西紫杉醇疗程时: 延迟治疗,直至不良反应缓解至0~1级。 对在疗程中任何时候第3次出现2级不良反应的患者, 当不良反应缓解至0~1级时,以原卡培他滨剂量的50%继续以后的疗程,停止使用多西紫杉醇。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。 中止治疗。   同一不良反应 第四次出现 中止治疗。     *除手足综合征外,使用加拿大临床试验组国家癌症研究所(NCIC)制定的常见毒性反应分级标准(CTC)(见注意事项)。 卡培他滨用作单药化疗时的剂量调整见表4。 表4. 卡培他滨单药化疗时剂量调整方案 NCIC不良反应分级* 治疗过程中 下一疗程剂量调整 (%起始剂量) ?1级 维持原剂量 维持原剂量 ?2级 第一次出现 暂停用药,直至恢复到0~1级 100% 第二次出现 暂停用药,直至恢复到0~1级 75% 第三次出现 暂停用药,直至恢复到0~1级 50% 第四次出现 永久中止治疗 ?3级 第一次出现 暂停用药,直至恢复到0~1级 75% 第二次出现 暂停用药,直至恢复到0~1级 50% 第三次出现 永久中止治疗   ?4级 第一次出现 永久中止治疗 或 若医师认为继续治疗对患者最有利,则暂停用药,直至缓解到0~1级后继续治疗。 50% *除手足综合征外,使用加拿大临床试验组国家癌症研究所制定的常见毒性反应分级标准(见注意事项)。 发生1级不良反应时,不建议进行剂量调整。若出现2级或3级不良反应时,应暂停卡培他滨治疗。一旦不良反应消失或严重程度降为1级,可以用原剂量卡培他滨或按照上表调整的剂量重新开始治疗。若出现4级不良反应,应暂停治疗直至不良反应消失或严重程度降为1级后,再以原剂量的50%重新开始治疗。由于毒性反应而漏服的卡培他滨剂量不再补充或恢复;患者改为继续计划疗程。 特殊人群起始剂量的调整: 肝功能损害:对由肝转移引起的轻到中度肝功能障碍患者不必调整起始剂量,但应对患者密切监测。目前尚未对严重肝功能障碍患者进行研究。 肾功能损害:对轻度肾功能损害患者(肌酐清除率=51-80ml/分[Cockroft和Gault,计算公式详见下文])不建议调整卡培他滨的起始剂量。对中度肾功能损害患者(基线肌酐清除率=30-50ml/分),当用于单药化疗或与多西紫杉醇联合化疗时,建议卡培他滨起始剂量减为标准剂量的75%(从1250mg/m2,每日2次减为950mg/m2一天2次)(见药代动力学:特殊人群)。患者出现2级到4级不良事件(见注意事项)后相应的剂量调整建议根据表3和表4的要求进行。对肾功能中度受损患者起始剂量的调整建议既可应用于卡培他滨单药治疗,也可应用于卡培他滨和多西紫杉醇联合治疗。 Cockroft和Gault方程: 男性肌酐清除 = (140-年龄[岁])(体[kg]) (72)(血清肌酐[mg/dl]) 女性肌酐清除率= 0.85×男性肌酐清除率 老年患者:卡培他滨单药治疗时,不需要对起始剂量进行调整。与年轻患者相比,卡培他滨在老年患者(>60岁)中的不良反应更为显著。卡培他滨与奥沙利铂联合使用时,老年患者(≥65岁)与年轻患者相比出现更多的3~4度不良反应以及导致停药的不良反应。医生应该密切监测卡培他滨对老年患者的作用。 当卡培他滨与多西他赛联合使用时,在60岁及以上的患者中可观察到3度或4度药物相关性不良事件的发生率升高。因此,对于60 岁及以上接受卡培他滨加多西他赛联合治疗的患者,建议将卡培他滨的起始剂量降低至75%。 与顺铂联合应用,卡培他滨的推荐剂量是1000mg/ m2,1天2次,治疗2周后停药1周。顺铂剂量80mg/ m2,于每3周疗程的第1天,静脉滴注,2小时滴完。首剂卡培他滨于第一天晚间服用,最后一剂于第15天早晨服用。 接受卡培他滨和顺铂联合治疗的患者,在给予顺铂前,需按照顺铂的产品说明书给予充分的水化和止吐治疗。 与顺铂联合, 出现了主治医生考虑的并不严重或无生命危险的毒副作用,如:脱发、食欲改变、指甲变色等,可以继续按始剂量治疗,而不需减量或中断。如需要进一步关于顺铂的资料请查询顺铂说明书信息。 对于血液毒性剂量调整 如果疗程开始时,患者的绝对中性粒细胞计数(ANC)大于1000 x 106/l,血小板计数大于100,000 x 106/l,可以开始新的3周疗程。否则,治疗需要推迟直到血液指标恢复后。血液毒性剂量调整的详细指导见表5。 表5.卡培他滨 (X)联合顺铂(P)在计划治疗期间根据血液毒性进行的剂量调整方案 中性粒细胞绝对值ANC计数 (x 106/l) 血小板计数 (x 106/l) 卡培他滨和顺铂在治疗重新开始时的剂量调整 ≥ 1500 和 ≥100,000 X: 100% 起始剂量,无需延迟 P: 100% 起始剂量,无需延迟 ≥ 1000 且 30 ml/min。 恶心或呕吐: 对于3、4 级恶心或呕吐,尽管已充分预防,后续疗程中顺铂应减量至60 mg/m2。 耳毒性:有听力减退、新出现耳鸣或新的听力图高频听力显著丧失,应终止顺铂,但继续应用卡培他滨。 神经毒性:出现2级 NCI-CTC神经毒性的患者应停用顺铂,但卡培他滨应继续应用。

【卓仑不良反应】

研究者认为,在卡培他滨针对不同适应症进行单药治疗(结肠癌辅助治疗,转移性结直肠癌和转移性乳腺癌治疗)和进行联合化疗方案时都有可能发生不良反应。根据 7 项临床试验集中分析所得出的最高发生率,将各种不良反应归入以下表格中的相应分类中。 各频率分类中,不良反应 按严重程度由重到轻排列。 频率分为非常常见(≥ 1/10)、常见(≥ 5/100 –

【卓仑禁忌】

已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。 既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。 同其他氟尿嘧啶药物一样,卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶(DPD)缺陷的患者。 卡培他滨不应与索立夫定或其类似物(如溴夫定)同时给药(见药物相互作用)。 卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者(肌酐清除率低于30 mL/分)。 联合化疗时,如存在任一联合药物相关的禁忌症,则应避免使用该药物。 对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。

【卓仑注意事项】

腹泻:卡培他滨可引起腹泻,有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护,若患者开始出现脱水,应立即补充液体和电解质。在适当的情况下,应及早开始使用标准止泻治疗药物(如洛哌丁胺)。必要时需降低给药剂量(见用法用量)。 脱水:必须预防脱水,并且在脱水出现时及时纠正。病人出现厌食、虚弱、恶心、呕吐或腹泻时早期即可出现脱水。当出现2级(或以上)脱水症状时,必须立即停止本品的治疗,同时纠正脱水。直到病人脱水症状消失,且导致脱水的直接原因被纠正和控制后,才可以重新开始本品治疗。针对此不良事件,调整给药剂量是必要的。 已观察到的卡培他滨的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似,包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心功能衰竭和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史的患者中这些不良事件可能更常见。 既往有因二氢嘧啶脱氢酶缺乏(DPD)引起的5-氟尿嘧啶相关的罕见、难以预料的严重毒性(例如口腔炎症、腹泻、嗜中性粒细胞减少症和神经毒性)发生。因此无法排除DPD水平降低与5-氟尿嘧啶潜在致死性毒性效应增强之间存在关联的可能。 卡培他滨可引起手足综合征(手掌-足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑),一种皮肤毒性。转移性肿瘤患者接受卡培他滨单药治疗,手足综合征出现的中位时间为79天(范围从11到360天),严重程度为1到3级。 1级手足综合征定义为出现下列任一现象:手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适。2级手足综合征定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适。3级手足综合征定义为手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。 出现2或3级手足综合征时应暂停使用卡培他滨,直至恢复正常或严重程度降至1级。出现3级手足综合征后,再次使用卡培他滨时应减低剂量(见用法用量)。卡培他滨与顺铂联合治疗时,针对手足综合征不建议使用维生素B6(吡哆醇)改善症状或二级预防,原因是有报道维生素B6可能降低顺铂的疗效。 卡培他滨可引起高胆红素血症。如果药物相关的胆红素升高>3.0 × ULN或肝转氨酶(ALT,AST)升高>2.5 × ULN,应立即暂停使用卡培他滨。当胆红素降低至≤3.0 × ULN或者肝转氨酶≤2.5 × ULN,可恢复使用卡培他滨。 一项药物相互作用研究显示,卡培他滨与单剂量华法林联合给药时,S-华法林的平均AUC显著增加( 57%)。研究结果提示该相互作用可能是由于卡培他滨对细胞色素P450-2C9同工酶系统的抑制作用。对使用卡培他滨同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者,应密切监测其抗凝反应(INR或PT),并相应调整抗凝剂的剂量(见药物相互作用)。 应严密监测卡培他滨治疗的毒性反应。大多数不良反应是可逆的,虽然剂量可能需要限制或降低,但无需终止用药(见用法用量)。 肾功能损害 卡培他滨应用于肾功能损害患者时须谨慎。同5-氟尿嘧啶一样,中度肾功能损害患者(肌酐清除率为30~50 mL/min[Cockroft 和Gault])治疗相关3或4级不良反应事件的发生率较高。对中度肾功能损害患者(肌酐清除率为30~50 mL/min[Cockroft 和Gault]),建议卡培他滨的起始给药剂量减为标准剂量的75%。这一剂量调整建议即适用于卡培他滨单药治疗,也适用于卡培他滨联合治疗。如患者出现2~4级不良事件,应严密监测并立即暂停给药,随后的剂量调整可参考相应的剂量调整表格。 肝功能损害 卡培他滨用于肝功能损害患者时应密切监测。非肝转移引起的肝损伤或严重肝损伤对卡培他滨体内分布的影响尚不明确(见特殊人群的药代动力学和特殊用药指南)。

【卓仑孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠 未进行卡培他滨用于妊娠妇女的研究。基于卡培他滨的药理毒理性质,可推断出卡培他滨用于妊娠妇女可能引起胎儿损伤。在动物生殖毒性研究中,卡培他滨引起胚胎死亡和畸形。这些发现均在氟嘧啶衍生物的预期效应范围内。卡培他滨可能是一种人类致畸剂。妊娠期间禁止使用卡培他滨。如果妊娠期间使用卡培他滨,或患者在用药期间怀孕,应告知患者该药对胎儿的潜在风险。应劝告育龄妇女在接受卡培他滨治疗期间避免怀孕。 哺乳期妇女 药物是否经人乳汁分泌尚不确定。哺乳小鼠给予单剂卡培他滨口服后可见乳汁中含大量卡培他滨代谢产物。由于卡培他滨可能致哺乳幼儿出现严重不良反应,建议哺乳期妇女在接受卡培他滨治疗时停止授乳。

【卓仑儿童用药】

卡培他滨对18岁以下患者的安全性和疗效尚未证实。

【卓仑老年用药】

卡培他滨单药治疗转移性结直肠癌,60~79岁患者中胃肠道毒性的发生率与总体人群近似。可逆的3或4级胃肠道不良反应在80岁以上的患者中发生率较高,如腹泻、恶心、呕吐(见特殊用药指南)。当卡培他滨与其它药物联用时,老年患者(≥65岁)与年轻患者相比出现更多的3级、4级及导致停药的不良反应。卡培他滨联合多西紫杉醇用于60岁以上患者的安全性分析显示,治疗相关3和4级不良事件、治疗相关的严重不良事件以及因不良事件提前退出治疗的发生率高于60岁以下患者组。

【卓仑药物相互作用】

香豆素类抗凝剂:在使用卡培他滨并伴随华法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物类抗凝剂治疗的患者中,已有凝血指标改变和/或出血的报道。这些情况发生于卡培他滨治疗后数天至数月内,一些患者出现在卡培他滨停用1个月内。在一项药物相互作用的研究中,单次服用20mg华法林后给予卡培他滨治疗,S-华法林的平均AUC增加57%,INR增加91%。对使用卡培他滨同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者,应常规监测其抗凝参数(INR或PT),并相应调整抗凝剂的剂量。 细胞色素P-450 2C9底物:卡培他滨与其他已知经细胞色素P-450 2C9代谢药物间的相互作用尚未进行正式研究。卡培他滨应慎与此类药物同用。 苯妥英:据报道,卡培他滨和苯妥英同时服用会增加苯妥英的血浆浓度。尚未进行卡培他滨与苯妥英药物相互作用的正式研究,但推测相互作用的机制可能为卡培他滨抑制CYP2C9同工酶(见香豆素类抗凝剂)。对使用卡培他滨同时服用苯妥英的患者,应常规监测苯妥英的血浆浓度。 药物-食物相互作用:在所有的临床试验中都指导患者在餐后30分钟内服用卡培他滨。现有的安全性和疗效资料都是基于与食物一同服用,因此建议卡培他滨与食物一同服用。 制酸剂:在恶性肿瘤患者中研究了一种含氢氧化铝和氢氧化镁的制酸剂(Maalox)对卡培他滨药代动力学的影响。卡培他滨及其一种代谢产物(5’-DFCR)的血浆浓度轻微增加;对三种主要代谢产物(5’-DFUR、5-FU和FBAL)没有影响。 甲酰四氢叶酸(亚叶酸):在恶性肿瘤患者中研究了甲酰四氢叶酸对卡培他滨药代动力学的影响,结果显示其对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学无影响。但甲酰四氢叶酸对卡培他滨的药效学有影响,且可能增加卡培他滨的毒性。 索立夫定及其类似物:文献显示,由于索立夫定对二氢嘧啶脱氢酶的抑制作用,索立夫定与5-氟尿嘧啶药物间存在显著的临床相互作用。这种相互作用导致氟嘧啶毒性升高,有致死的可能。因此,卡培他滨不应与索立夫定及其类似物(如溴夫定)同时给药(见禁忌)。在结束索立夫定及其类似物治疗(如溴夫定)到开始卡培他滨治疗之间必须有至少4周的等待期。 奥沙利铂:奥沙利铂与卡培他滨联合用药时(伴有或不伴有贝伐单抗),卡培他滨或其代谢物,游离铂或总铂的暴露量无临床上显著差异。 贝伐单抗:贝伐单抗对卡培他滨或其代谢物的药代动力学参数无显著临床意义的影响。

【卓仑药物过量】

急性药物过量的表现为:恶心、呕吐、腹泻、粘膜炎、胃肠道刺激和出血,以及骨髓抑制。药物过量的医疗处理应包括:常规治疗、支持治疗(旨在纠正临床表现)及预防并发症。

【卓仑药理毒理】

药理作用 正常细胞和肿瘤细胞都能将5-FU代谢为5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸(FdUMP)和5-氟尿苷三磷酸(FUTP)。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首先,FdUMP及叶酸协同因子N5,10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶(TS)结合形成共价结合的三重复合物。这种结合抑制2’- 脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体,而后者是DNA合成所必需的,因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。其次,在RNA合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸(UTP)的部位错误地编入FUTP。这种代谢错误将会干扰RNA的加工处理和蛋白质的合成。 毒理研究 目前尚无足够多的研究评价卡培他滨的致癌性。卡培他滨在体外不引起细菌(Ames试验)或哺乳动物细胞(中国仓鼠V79/HPRT基因突变分析)突变。卡培他滨在体外对人外周血淋巴细胞有致断裂作用,而在小鼠骨髓活体内(微核试验)却无致断裂作用。氟尿嘧啶引起细菌和酵母的突变,还在小鼠体内的微核试验中引起染色体异常。 在小鼠的生育能力和总繁殖表现的研究中,口服卡培他滨760mg/kg/天扰乱了发情期并导致生育能力下降。在妊娠小鼠中,此剂量下无胚胎存活。发情期的扰乱是可逆的。该剂量在这个试验中引起了雄性的退化改变,包括精母细胞和精子细胞数目的减少。单独的药代动力学研究显示,对应于小鼠该5’-DFUR AUC值的剂量大约是患者每日建议剂量的0.7倍。

【卓仑药代动力学】

卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内该药在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。 生物活化: 卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中,一种60KD的羧酸酯酶将卡培他滨大部分水解为5’-脱氧-5-氟胞苷(5’-DFCR)。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将5’-DFCR转化为5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)。然后胸苷磷酸化酶(dThdPase)将5’-DFUR水解为5-FU。人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶,一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。 卡培他滨到5-FU的代谢途径: 在结直肠肿瘤及毗邻健康组织的药代动力学:结直肠癌患者手术前口服7天卡培他滨后,结直肠肿瘤相对毗邻组织的5-FU浓度的中位比率为2.9(从0.9到8.0)。这些比率尚未在乳腺癌患者中进行评估,也没有与5-FU静滴进行比较。 人体药代动力学: 在大约200例恶性肿瘤患者中评估了卡培他滨及其代谢产物的药代动力学数据,剂量范围为500-3500mg/m2/天。在此剂量范围内,卡培他滨及其代谢产物5’-DFCR的药代动力学与剂量成正比,并不随时间变化。然而5’-DFUR及5-FU药时曲线下面积(AUC)的增加比例大于剂量的增加比例,第14天5-FU的AUC比第一天高34%。母体卡培他滨和5-FU的消除半衰期均大约为3/4小时。5-FU的最大血药浓度及AUC在患者之间的变异性大于85%。 吸收,分布,代谢和排泄: 卡培他滨大约在口服后1.5小时(Tmax)达到血药峰浓度,稍后(2小时)5-FU达到峰浓度。食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收程度,平均Cmax和AUC0-∝分别降低60%和35%。食物同时也分别降低5-FU的Cmax和AUC0-∝43%和21%。食物还使卡培他滨及5-FU的Tmax延迟1.5小时(见注意事项和用法用量)。 卡培他滨及其代谢产物的血浆蛋白结合率小于60%,与浓度无关。卡培他滨主要与人白蛋白结合(大约35%)。 卡培他滨在酶的作用下大量代谢为5-FU。二氢嘧啶脱氢酶将卡培他滨代谢产物5-FU氢化为毒性低得多的5-氟-5,6-二氢氟尿嘧啶(FUH2)。二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生5-氟脲基丙酸(FUPA)。最后β-脲基丙酸酶将FUPA裂解为α-氟-β-丙氨酸(FBAL)从尿中清除。 卡培他滨及其代谢产物大部分从尿排泄。服用的卡培他滨95.5%出现于尿中。从粪便排泄的极少(2.6%)。从尿中排泄的主要代谢产物是FBAL,占所用剂量的57%。约3%的药物以原形从尿中排泄。 在26位实体肿瘤患者中进行了一项I期临床研究,用以评估卡培他滨对多西紫杉醇药代动力学的影响以及多西紫杉醇对卡培他滨药代动力学的影响。结果显示卡培他滨对多西紫杉醇的药代动力学(Cmax和AUC)没有影响,而多西紫杉醇对卡培他滨及5-FU前体5’-DFUR的药代动力学亦无影响。 特殊人群: 两个大型对照研究中入组了505例结直肠癌患者,患者服用卡培他滨1250mg/m2一天2次。对合并的患者人群进行分析发现性别(女性202例,男性303例)和种族(455例白人/高加索人,22例黑人,28例患者为其他种族)对5’-DFUR、5-FU及FBAL的药代动力学没有影响。在27到86岁的范围内,年龄对5’-DFUR及5-FU的药代动力学无显著影响。而对于FBAL,年龄增加20%则导致其AUC增加15%(见注意事项及用法用量)。 肝功能不全: 在13例肝转移引起的轻中度肝功能障碍(根据胆红素、AST/ALT及碱性磷酸酶的综合评分确定)患者中,给予单剂量卡培他滨1255mg/m2后进行评估。肝功能障碍患者与肝功能正常患者(n=14)相比,卡培他滨的AUC0-∝和Cmax均增加60%,而5-FU的AUC0-∝和Cmax不受影响。对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者,使用卡培他滨时需谨慎(见注意事项及用法用量)。 肾功能不全: 肾功能受到不同程度损害的恶性肿瘤患者口服卡培他滨1250mg/m2,每日2次后,肾功能中度损害(肌酐清除率=30-50ml/分)和重度损害(肌酐清除率80ml/分)的患者高85%和258%。中度和重度肾功能损害患者的机体5’-DFUR含量分别比正常患者高42%和71%。中度和重度肾功能损害患者的机体卡培他滨含量均比正常患者高约25%(见禁忌,注意事项以及用法用量)。

【卓仑贮藏】

密封,室温保存。

【卓仑包装】

铝塑枕式包装内加干燥剂;12片/盒。

【卓仑有效期】

24个月

【卓仑批准文号】

国药准字H20133361

【卓仑生产企业】

企业名称:齐鲁制药有限公司

部分商品说明书更换频繁,请以商品实物为准。

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