万珂(注射用硼替佐米)说明书


【万珂药品名称】

通用名称:注射用硼替佐米
商品名称:万珂TM(Velcade)
英文名称:Bortezomib for Injection
汉浯拼音:Zhusheyong Pengtizuomi

【万珂成份】

本品主要成份为硼替佐米。

【万珂性状】

本品为白色或类白色块状物或粉末。

【万珂药理毒理】

药效学 硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体,可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用,以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联,这种对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。 毒理学 尚未进行硼替佐米的致癌性研究。 用中国仓猝鼠卵巢细胞进行体外染色体畸变分析显示硼替佐米有诱裂活性(染色体结构畸变)。体外诱变性分析(埃姆斯试验)和小鼠体内小核分析结果显示硼替佐米没有基因毒性。 尚未对生育影响进行研究,但是在一般毒理学研究中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理研究显示,剂量≥0.3mg/㎡(临床推荐剂量的1/4)时发现对卵巢有变性的作用,剂量为1.2mg/㎡时发现有变性的改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。

【万珂药代动力学】

对8名多发性骨髓瘤患者静脉给予本品1.3mg/㎡,最大血药浓度中值为509mg/ml(范围109-1300mg/ml),肌酐清除率为3l-169ml/min。对晚期恶性肿瘤患者给予本品1.45-2.00mg/㎡,首剂量后的平均消除半衰期为9-15小时。作为单药,推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的药代动力学尚不完全明确。 分布 尚未对推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的分布容积进行研究。浓度为100-1000mg/ml时,硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83%。 代谢 利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸(cDNA)表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示,硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2D6、2C19、2C9和IA2酶氧化代谢。主要代谢途径是去硼酸化,形成2个去硼酸化代谢物,再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10-30分钟的血浆数据显示,血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。 消除 尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。 特殊人群 年龄、性别和人种:尚未就年龄、性别和人种对硼替佐米药代动力学影响进行评价。 肝功能损害的患者:尚未进行对肝功能损害患者的药代动力学研究。 肾功能损害的患者:尚未进行对肾功能损害患者的药代动力学研究。临床研究中患者的肌酐清除率为13.8-220m1/min。 儿童:尚无儿童药代动力学资料。

【万珂适应症】

本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗,此患者在使用本品前至少接受过两种治疗,并在最近-次治疗中病情还在进展。 本品的有效性基于它的有效率。尚无临床对照试验证明其临床利益,如对存活率的改善。

【万珂用法用量】

本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/㎡,每周注射2次,连续注射2周(即在第1、4、日和11天注射)后停药10天(即从第12至第2l天)。3周为1个疗程,两次给药至少间隔72小时。 在临床研究中,被确认完全有效的患者再接受另外2个周期的注射用硼替佐米治疗。建议有效的患者接受8个周期的注射用硼替佐米治疗。

【万珂孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠妇女
育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。
临床前毒理学研究显示,在器官发育期给大鼠0.075mg/kg(0.5mg/m)和家兔0.05mg/kg(0.6mg/m)注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m的一半(以体表面积为基础计算)。
在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg(0.6mg/m),表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m的一半(以体表面积为基础计算)。
尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕,孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。
在使用本品治疗期间,建议患者使用有效的避孕措施,并且避免哺乳。
哺乳期妇女
尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌,以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应,应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。

【万珂儿童用药】

18岁以下儿童用药的安全有效性尚未确立。

【万珂老年用药】

在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中,245(37%)例患者的年龄≥65岁:本品组125(38%)例,地塞米松组120(36%)例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组(至疾病进展中位时间:5.5与4.3个月,中位缓解持续时间8.0与4.9个月)。本品组年龄≥65岁可评价的患者中,40%(n=46)的患者出现了缓解(CR PR),而地塞米松组仅为18%(n=21)。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、78%和75%。
在接受本品治疗的患者中,≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异;但不排除一些老年患者对本品的敏感性更高。

【万珂药物相互作用】

体外和动物离体研究显示,硼替佐米是细胞色素P450(CYP)酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制剂。由于CYP 2D6对硼替佐米代谢的作用有限(7%),故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。
在一项药物相互作用的研究中,评价了酮康唑(CYP3A4强效抑制剂)对硼替佐米的作用,12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此,当硼替佐米与CYP3A4抑制剂(如:酮康唑、利托那韦)合用时应对患者进行密切的监测。
在一项药物相互作用的研究中,评价了奥美拉唑(CYP2C19强效抑制剂)对硼替佐米的作用,17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。
在一项药物相互作用的研究中,评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用,21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17% 。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中,有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时,应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平,并注意调节抗糖尿病药的剂量。
告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物(如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物。

【万珂药物过量】

猴子和犬的心血管安全性药理学研究显示,静脉注射的剂量(以mg/m计约为临床推荐剂量2-3倍)与心率增加、收缩力降低、低血压和死亡有关。心脏收缩力降低和低血压可用正性肌力药或升压药治疗。给予犬致死剂量后,曾观察到QT间期轻微增加。猴给予3.0mg/m及更高剂量(约为临床推荐剂量的2倍),在服药后1小时出现低血压,进而在服药后12-14小时死亡。
有报道用药量高于推荐剂量2倍的患者出现症状性低血压急性发作和致死性血小板减少。
尚无本品过量的特异性解救药。一旦发生过量,应监测患者的生命指征,并采取支持疗法以维持血压(如补液、升压药和/或正性肌力药)和体温。

【万珂严重不良事件】

严重不良事件的定义为,无论是否有因果关系任何导致死亡、危及生命、导致住院或延长住院时间、造成明显残疾或为重大的医疗事件。在研究过程中,228位患者中共有113位(50%)发生了严重不良事件。最常见的严重不良事件包括发热(7%)、肺炎(7%)、腹泻(6%)、呕吐(5%)、脱水(5%)和恶心(4%)。 18%的患者因研究者认为与药物相关的不良事件而导致停药,停药原因包括周围神经病(5%)、血小板减少(4%)、腹泻(2%)和疲劳(2%)。 在试验中有2例死亡的报告,研究者认为可能与研究的药物有关,1例为心跳呼吸停止,另1例为呼吸衰竭。 最常见的不良事件列干表4,发生率≥10%的不良事件均包括在内。单臂研究通常不能鉴别不良事件是由药物造成还是患者基础疾病所致。

【万珂规格】

每瓶含有3.5mg硼替佐米的无菌冻干粉末。

【万珂贮藏】

在25℃(15~30℃)避光处保存。

【万珂包装】

玻璃药瓶包装。1瓶/盒。

【万珂有效期】

24个月

【万珂批准文号】

国药准字J20050042

【万珂生产企业】

生产企业:Ben Venue Laboratories Inc. 分装企业:西安杨森制药有限公司

部分商品说明书更换频繁,请以商品实物为准。

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