靶向药物西妥昔单抗(爱必妥)对肠癌靶点的应用


结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一,具有发病率高,晚期治愈率低等特点。造成结直肠癌比较凶险的原因主要是,结直肠癌早期诊断率低,大多数患者在发现时已处于中晚期,化疗成为转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗手段。但传统化疗药物毒副作用大、耐受性差,预后不尽理想。随着靶向药物的发展,结直肠癌分子靶向药物西妥昔单抗(爱必妥)对肠癌靶点的应用获得了越来越好的效果,目前结直肠癌靶向药物西妥昔单抗已经被用于越来越靠前的治疗。

西妥昔单抗,英文商品名ERBITUX,中文商品名为爱必妥。2003年12月首次在瑞士上市,是第一个上市的针对EGFR靶向单克隆抗体。2006年该药中国获批;但国内大约有40%的转移性结直肠癌病人具有KRAS基因突变,这些患者对西妥昔单抗治疗无反应,2009年,FDA更新西妥昔单抗的推荐加入了KRAS靶点。

在国内批准的适应症为:爱必妥单用或与伊立替康联用于表皮生长因子受体(EGFR)过度表达的,对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性结直肠癌的治疗。

分子靶向治疗因其具有靶点明确、特异性强、安全性高、毒副作用小等特点,成为晚期肿瘤综合治疗的研究热点。这也让西妥昔单抗在患者中的认同感很强。肠癌的主要靶点是EGFR过表达、KRAS突变等。下面介绍下结直肠癌分子靶向药物西妥昔单抗(爱必妥)对肠癌靶点的应用。

与EGFR过表达与结肠癌发生密切相关

表皮生长因子受体(EFGR)具有酪氨酸激酶(TK)活性,当它与表皮生长因子结合后可以启动细胞核内有关基因的表达,促进组织细胞的分裂、增殖。

抗EGFR的疗效在临床应用中值得期待,尤其在晚期结直肠癌(ACRC)患者中,由于EGFR过表达在这类肿瘤细胞中更为明显,预示着更好的临床获益。EGFR单克隆抗体—西妥昔单抗(cetuximab)作用于表皮生长因子受体(EFGR)的单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab)是目前研究最为广泛的靶向药物之一,其疗效在多种肿瘤治疗中得到肯定。

西妥昔单抗与RAS状态

KRAS基因突变是最常见的大肠癌相关基因改变之一。当KRAS基因呈突变状态时,RAS蛋白持续活化,即使阻断上游EGFR也无法调控下游事件的发生,因此肿瘤会持续生长、增殖甚至转移。

2008年ASCO会议上,KRAS基因突变的研究是大肠癌领域的研究热点。

Bokemeyer等报告的随机Ⅱ期OPUS试验回顾性分析,探讨西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗中KRAS基因突变与疗效的关系。该研究显示对KRAS野生型患者一线西妥昔单抗联合FOLFOX治疗能获得良好的疗效,而KRAS突变型患者加用西妥昔单抗未见疗效获益。

Van Cutsem等对已完成的CRYSTAL研究进行了深入的回顾性分析,探讨西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗中KRAS基因突变型与疗效的关系。发现对野生型患者一线西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗获得了良好的疗效,疾病进展危险度下降32%。

上述临床研究表明西妥昔单抗只能从KRAS野生型ACRC患者中获益,而对于KRAS突变的患者无效。因此KRAS基因状态检测有助于确定西妥昔单抗的疗效,KRAS是第一个可以预测ACRC患者将从靶向治疗药物西妥昔单抗中获益的生物标记物,为个体化治疗方案的确定提供理论依据。

2009年NCCN结直肠癌指南中建议KRAS野生型晚期转移性结直肠癌患者一线治疗可以选择西妥昔单抗联合化疗。

结直肠癌分子靶向药物西妥昔单抗(爱必妥)对肠癌靶点的应用越来越广泛,延长了很多晚期结直肠癌患者的生存同时提升了生活治疗;对于肠癌的靶向药物,除了西妥昔单抗外,还有考虑曲妥珠单抗(赫赛汀)等。目前国内使用西妥昔单抗更为普遍一些。

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