PD-1并非抗癌神药,有些患者疗效甚好,有些患者却要慎用


近年来,肿瘤治疗领域出现了一匹“黑马”,它以鼓舞人心的临床试验数据,让肿瘤患者们看到了新的希望,它就是PD-1。今年,-1药物在中国上市,更多中国患者也能受益于此。

 

但在铺天盖地的PD-1药物疗效好的报道中,我们必须认清一点:PD-1不是万能神药,有的患者会因其获益,有的患者却要慎用。这不是泼冷水,只是想提醒大家,唯有正确认识PD-1,才能更好发挥它的能量。

 

PD-1这样用,疗效好!

按照药物获批的适应症使用

药物的适应症获批往往都是基于大量的临床试验结果,因此,对于符合药物适应症的患者,治疗的效果会比较好。

今年有2个PD-1药物在中国上市,分别是O药和K药。

O药(Opdivo,欧狄沃,Nivolumab,纳武利尤单抗)

中国批准上市的“O药”仅用于非小细胞肺癌的二线治疗,具体来说,适用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。目前还未有其他适应症在中国获批。

K药(Keytruda,可瑞达,Pembrolizumab,帕博利珠单抗)

K药在中国获批的适应症,仅仅是针对晚期恶性黑色素瘤,目前还未有其他适应症在中国获批。

 

PD-LI阳性(>1%、>50%)的患者使用

CA209-003临床研究结果显示:在129位接受PD-1药物Nivolumab治疗的非小细胞肺癌患者中,5年总生存率为16%,但在PD-L1表达阳性,尤其是PD-L1>50%的患者中,疗效更好:PD-L1表达水平为

 

肿瘤突变负荷高(TMB ≥10个突变/mb)的患者使用

Checkmate-227研究结果显示:与铂类双联化疗相比,无论患者的PD-L1表达水平如何,PD-1药物Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC),能够明显延长高肿瘤突变负荷(TMB)(≥10个突变/兆碱基,mut/mb)的中位无进展生存期。

2018年6月份公布的试验数据显示:

高肿瘤突变负荷(TMB≥10个突变/Mb)且PD-L1<1%的患者,Nivolumab联合低剂量Ipilimumab组、Nivolumab联合化疗组、化疗组的一年PFS率为45%、27%、8%;

 

低肿瘤突变负荷(TMB<10个突变/Mb)且PD-L1<1%的患者中, Nivolumab联合低剂量Ipilimumab组、Nivolumab联合化疗组、化疗组的一年PFS率为为18%、18%、6%。

 

MSI-H/dMMR变异的患者使用

MSI-H(微卫星高不稳定)与dMMR是两种常见的遗传异常,广泛存在于实体瘤中。

 

一项关于Pembrolizumab在实体瘤中广泛应用的研究,纳入了149名MSI-H/dMMR变异的患者,涉及15种实体瘤类型,研究结果显示,149名患者的客观缓解率达到39.6%(95% CI:31.7%,47.9%),完全缓解率为7.4%,部分缓解率为32.2%,78%的患者6个月后依然有效。

 

也因此,2017年5月24日,Pembrolizumab获FDA批准,用于治疗带有MSI-H/dMMR变异的实体瘤患者。这是FDA首次不依照病种,而是依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法。

 

PD-1联合其他治疗方式使用

PD-1治疗的出现,让肿瘤患者们看到了更多“治愈”的希望,不过,有些患者也许注意到了,目前被批准的PD-1适应症,大多是针对“传统治疗失败”的患者,难道,PD-1只能是“最后的救命稻草”吗?

 

非也,PD-1联合治疗带来的好疗效,正让PD-1从肿瘤治疗的“后方”转移到“前线”。

 

PD-1联合化疗

Keynote-189研究比较了PD-1药物Pembrolizumab联合化疗相比于单独化疗,治疗无突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者的疗效。经过10.5个月的随访,联合治疗组的生存率为69.2%,化疗组仅有49.4%,在无进展生存期方面,联合治疗组高达8.8个月,化疗组仅有4.9个月。

先放疗,再使用PD-1

KEYNOTE-001研究,对97名晚期非小细胞肺癌患者使用PD-1药物Pembrolizumab进行治疗,比较曾经接受过放疗和未接受过放疗的患者,使用PD-1的疗效。结果显示:与从来没有接受过放疗的患者相比,曾经接受过放疗的患者使用PD-1抗体治疗的效果更好,中位总生存期翻倍,10.7个月VS 5.3个月。

PD-1联合CTLA-4治疗(双免疫治疗)

CheckMate 067研究,比较了PD-1药物Nivolumab联合CTLA-4药物Ipilimumab相比于这两种药物单药治疗,对III期或IV期黑色素瘤患者的疗效。结果显示出两药联合使用的良好疗效,Nivolumab组的中位总生存期为36.9个月,Ipilimumab组的中位总生存期为19.9个月,而两药联合的中位总生存期还未达到。

 

这项研究开始于4年前,至今已有50%的病人生存期超过了4年[1]。事实上,目前关于免疫治疗药物之间的联合治疗正在相继开展,免疫联合治疗或将成为肿瘤治疗的一种趋势!


这些患者,请慎重使用PD-1!

EGFR突变的肺癌患者

一项意大利的研究,揭示了EGFR突变肺癌患者使用PD-1抑制剂Nivolumab的情况。该研究共纳入1588名患者,EGFR突变的有102位,EGFR突变和不突变的相比,使用PD-1治疗,有效率为8.8%  vs 19.6%。

非MSI-H/dMMR突变的结直肠癌患者

上文已为大家介绍过有MSI-H(微卫星高不稳定)/dMMR的实体瘤患者可通过PD-1药物治疗获得不错的效果。那没有这类突变的患者使用PD-1效果会不好吗?

 

对结直肠癌的患者来说可能是这样。

 

既往的试验显示,MSS(微卫星稳定)对现行已知的免疫治疗均无法获益。

 

2015年ASCO年会公布数据:MSI-H结肠癌患者使用PD-1治疗的有效率高达62%,而非MSI-H患者的有效率是0;

2018年的ESMO大会发布的研究数据也显示,MSS(微卫星稳定)的转移性结直肠癌患者使用PD-1药物治疗并不能获益。

葡萄膜黑色素瘤患者

目前的免疫检查点抑制剂对于皮肤黑色素瘤的有效率高达50%,但对于葡萄膜黑色素瘤仅有4%的疗效。

 

2016年ASCO年会公布了一组针对葡萄膜黑色素瘤的回顾性研究,在58位接受PD-1抗体Pembrolizumab或者PD-L1抗体治疗的葡萄膜黑色素瘤患者中,只有2位患者肿瘤缩小30%,有效率3%;4位患者肿瘤维持六个月不长大,病情稳定的比例为7%。

 多发性骨髓瘤患者

对于骨髓瘤患者,无论是PD-1单独使用还是联合其它药物使用,到目前都还没有显著的疗效。

 

根据目前已经有的临床数据,多发性骨髓瘤患者使用PD-1药物Pembrolizumab联合疗法毫无获益,还会有很大的副作用。这直接导致Pembrolizumab针对多发性骨髓瘤的两个大型三期临床试验Keynote-183和Keynote-185被FDA叫停。

使用抗生素肿瘤患者

抗生素会对肿瘤患者的肠道菌群产生影响,进而影响PD-1等免疫治疗药物的效果。

 

一项纳入239名非小细胞肺癌患者的研究,展示了抗生素对免疫治疗药物的影响。研究结果显示,患者免疫治疗前30天内使用抗生素,会使无进展生存期和总生存期分别降低1倍、近1.5倍(使用抗生素组   vs  未使用组:PFS: 1.9个月  vs  3.8个月;OS:7.9个月  vs 24.6个月)。因为抗生素对肠道菌群的影响会持续1-3个月,研究人员将使用免疫药物前是否使用抗生素的时间扩大至60天,研究结果与30天内的是一致的[2]。

 

使用激素的肿瘤患者

肿瘤患者常会使用激素来治疗PD-1治疗后出现的皮疹、间质性肺炎等副作用,短时间、小剂量的激素使用不会影响PD-1的疗效,但长期的激素使用确实会让PD-1的疗效打折扣。

 

一项纳入了640位非小细胞肺癌患者的试验显示, PD-1/PD-L1治疗与激素同用(大于10mg强的松/天),有效率只有6%-8%;而不使用激素组,有效率高达18%-19%,差了近三倍!在生存期方面,非激素组比激素组的总生存期几乎提高了一倍。

患者身体的这些指标,也可能会影响PD-1疗效

1.JAK蛋白和B2M蛋白的缺失,很可能导致患者对PD-1药物耐药。

2.中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)≥4的患者,相比于NLR<4的患者,总生存时间和疾病无进展时间更短。

3.患者在使用PD-1药物之前,若乳酸脱氢酶LDH值在正常范围(105-300U/L)之内,肿瘤控制率比较高;如果高于参考值范围,控制率变低。

 

写在最后的重要提醒

以上的这些信息提示了PD-1治疗优效和减效的相关因素,但肿瘤患者万万不可因此擅自更改自己的治疗方案,请务必在专业医生的指导下进行治疗。

PD-1的出现让肿瘤成为慢性病的进程又前进了一大步,但良好的疗效并不等于它是”万能神药”。科学、积极地治疗,才是“打败”肿瘤的法宝。

参考文献

[1]Frank Stephen Hodi, MD,et al., Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial, the lancet oncology, 22 Oct 2018

[2] Derosa,et al., Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small cell lung cancer, Annals of Oncology, 30 March 2018

本文来源于互联网,不可作为治疗及诊断依据,版权归原作者所有。

药康付®是镁信健康旗下创新医疗支付及一站式药品解决方案品牌,与药企、金融机构及药房合作,推出药品福利、特药保险、医药分期等服务,覆盖国内90%的DTP药房。

慢病无忧保——药品福利保障计划启动,口服降糖药拜唐苹率先加入!
鲜红斑痣患者福利,世界领先的光动力治疗可免息分期啦!
镁信健康商业保险特药服务,商业健康险首选合作平台
非小细胞肺癌患者福利:安圣莎免息分期、免费疗效保险
乳腺癌患者福利,爱博新(哌柏西利)免费疗效保险

相关推荐