专家有话说:部分靶向治疗耐药的患者,PD-L1依然有效!


过去的十五年间,靶向治疗从根本上改变了EGFR突变和ALK重排的患者的治疗方式(EGFR+/ALK+),靶向治疗不仅可以延长患者生命,同时还可以提供更好的生活质量。另外,抗PD-1/-1抗体治疗也逐渐用于没有敏感基因突变的非小细胞肺癌患者中。ASCO今年公布的癌症2018进展中,提到PD-1/-L1抗体的出现,每年可以挽救25万肺癌患者生命。

目前很多回顾性研究显示,EGFR/ALK突变患者靶向治疗耐药后使用PD-1效果不佳,在NCCN2018V3版指南中,也明确提到EGFR+/ALK+的非小细胞患者使用PD-1/PD-L1抑制剂疗效不佳。

但是,2018年3月12日在线发表在《Lancet Oncology》上的ATLANTIC二期临床研究(Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study)显示,针对EGFR/ALK突变的部分肺癌患者,三线使用抗PD-L1药物依然有效。

我们在文末也将奉上“专家有话说”——美中嘉和特邀专家针对目前PD-1/PD-L1治疗现状给出十分精彩的点评,欢迎阅读分享!

Durvalumab是一种选择性的、高亲和力的人类免疫球蛋白G1κ单克隆抗体,可用于降低抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性。它通过阻断PD-L1与PD-1结合,使T细胞识别并杀死肿瘤细胞。

试验是这么进行的:

招募对象:

2014年2月25日-2015年12月28日,一共招募了444名符合临床入组条件(至少接受两种系统治疗,包括化疗和/或靶向治疗;18岁以上;身体状况评分为0或1等)的晚期非小细胞肺癌患者.

试验分组:

这444名患者按照患者特征分为三组,都接受每两周一次的Durvalumab静脉输注(10mg/kg),直到疾病进展或出现不可耐受的副作用,最长使用时间为12个月。

组1:111人,EGFR+/ALK+,PD-L1表达≥25%或<25%(两个亚组);

组2:265人,EGFR-/ALK-,PD-L1表达≥25%或<25%(两个亚组); 

组3:68人,EGFR-/ALK-,PD-L1表达≥90%。

试验结果:

对于存在EGFR突变或ALK重排,但对靶向治疗已经耐药的晚期非小细胞肺癌患者,如果PD-L1表达≥25%,三线使用PD-L1抑制剂Durvalumab治疗的有效率(ORR)为12.2%,而且一年生存率为54.8%。而对于不存在EGFR突变或ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者,如果PD-L1表达≥25%,三线使用PD-L1抑制剂Durvalumab治疗的有效率(ORR)为16.4%,一年生存率为47.7%。如果PD-L1表达≥90%,三线使用PD-L1抑制剂Durvalumab治疗的有效率(ORR)为30.9%,一年生存率为50.8%

详细数据如下:

在药物安全性上,Durvalumab显示:

在444名患者中,9%的患者发生了3级或4级的治疗相关不良事件:其中,组1为5%,组2为8%,组3为18%。最常见的与治疗有关的3或4级不良事件为肺炎(1%),γ-谷氨酰转移酶升高(1%),腹泻(1%),输注相关反应(1%),天冬氨酸转氨酶升高(<1%),转氨酶升高(<1%),呕吐(<1%)。

在444名患者中,6%的患者发生了治疗相关的严重不良事件:其中,组1为5%,组2为5%,组3为12%。总体上最常见的严重不良事件为肺炎(1%),疲劳(1%)和输注相关反应(1%)。

用标准治疗指南可以控制上述不良事件。

 

临床意义:

在临床试验所观察到的人群中,Durvalumab具有与其他抗PD-1/ PD-L1药物一致的临床疗效和耐受性。尤其,是对于那些靶向治疗已经耐药,但PD-L1表达≥25%的EGFR+/ALK+非小细胞肺癌患者,无论是客观反应率还是一年生存率数据,都显示出令人期待的效果,为后续的治疗选择提供了一定的证据和希望。在未来,有必要对EGFR+/ALK+非小细胞肺癌患者进行前瞻性的对照研究临床试验,以进一步了解在该人群中免疫检查点抑制剂的疗效。

美中嘉和特邀专家:李琦

专家有话说

近年来,免疫治疗在晚期肿瘤患者所取得的疗效无疑给肿瘤医生以及患者注射了一针强心剂。可以说,免疫治疗带来了肿瘤的革命性进展。

基于目前国内外的共识,PD-1、PD-L1抗体等Check-point抑制剂不推荐用于EGFR等驱动基因突变型患者。ATLANTIC二期临床研究的结果,似乎打破了这个“魔咒”,对于EGFR/ALK突变、靶向药物耐药、PD-L1表达≥25%的肺癌患者,三线使用抗PD-L1抗体Durvalumab药物依然有效,而在PD-L1表达≥90%的患者中,治疗有效率可达30.9%,一年生存率超过50%,结果确实令人鼓舞。

欢喜之余,仍有诸多问题值得探讨:

1. 如何预测PD-1抑制剂的疗效?

2017年5月,美国FDA批准Keytruda用于治疗带有MSI-H或dMMR的患者,涉及15个实体瘤种。是否MSI-H或dMMR就能足够预测PD-1的疗效呢?事实并非如此,鉴于单一的生物标记物预测疗效的局限性问题,仍需要进行包括PD-L1、MSI-H/dMMR、TMB-H、POLE等多个免疫正相关指标以及MSS/pMMR、EGFR、KRAS、STK11等免疫负相关指标检测,以及耐药相关和超进展相关基因的检测。这些基因之间,或许存在某种组合更能准确预测PD-1或PD-L1抑制剂的疗效。即便如此,任何指标的检测仍然存在诸多技术问题,如PD-L1的抗体选择问题,需要建立标准化的检测流程。

2. 如何克服PD-1抑制剂的耐药?

同化疗药物、靶向药物一样,PD-1抑制剂亦存在耐药问题。对复发的患者,一般可以分为两种:一种是患者用药之后效果很好,停药之后复发,但是再用PD-1抗体还是会有效,在黑色素瘤复发病人里,这一类病人占了50%左右。这类复发患者,并不是真正的耐药。这就引发了另一个问题:对于PD-1抑制剂治疗有效的病人,何时停药?基于现有的数据,PD-1/PD-L1抗体用药时间,并没有一个确切的定论,由于PD-1抑制剂的“拖尾”现象,即使停药后,疾病仍可获得一定时间的缓解。另外一种是耐药性的复发。有些患者用药还未停止,已经消退的肿瘤又开始生长,原因可能与其他免疫逃逸通路代偿性激活有关。针对这些新通路的药物,还有很长的路要走,需要更多的基础研究和临床试验去证实。

3. PD-1抑制剂联合治疗,究竟谁是最佳搭档呢?

这是目前临床研究的热点,是和化疗药物联合好?还是和靶向药物联合好?国内外已经开展了这方面的研究,在IMpower150研究中,在化疗基础上,联合PD-L1抑制剂给患者带来了生存获益。我们期待更多临床研究的研究数据。免疫治疗具有不同于化疗药物、靶向药物的独特的不良反应谱,可以累及包括肺脏、肾脏、肝脏、甲状腺等多个脏器的不同病变,需要引起医生和患者的关注。但总体不良反应较低,相比化疗而言,患者的耐受性较好。在ATLANTIC二期临床研究中,也反映了这一点,肺炎、疲劳是最常见的不良反应。

除此之外,是否要基于不同的肿瘤微环境,采用不同的免疫治疗?如何科学、理性地对待新药、新技术,是否要摒弃作为晚期肺癌患者治疗基石的化疗药物?免疫是否也像靶向药物一样,存在种族差异,也有“中国特色”? 我们更期待在ATLANTIC三期临床研究结果。

专家简历

李琦:

医学博士,主任医师,博士生导师

上海交通大学附属第一人民医院肿瘤临床医学中心副主任、肿瘤科(本部)主任

中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会委员

中国医师协会全科医师分会全国委员

中国医促会胰腺疾病分会青年委员

中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会委员

中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员

上海市医学会肿瘤专科委员会委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员

 上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)委员

上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员

上海市中西医学会肿瘤微创治疗专业委员会委员

教育部学位中心论文评审专家

《世界临床药物》、《中国肿瘤临床)、《中国肺癌杂志》等杂志编委及审稿人

留学美国MD Anderson癌症中心,从事恶性肿瘤临床诊治工作二十余年,具有丰富的肿瘤综合治疗经验,擅长胃癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌的化疗、分子靶向、免疫等综合治疗。

入选上海市浦江人才、上海交通大学高峰高原人才培养计划,主持国家自然科学基金面上项目3项、上海市科委、上海市临床创新研究等多项课题,牵头及参与多项国际、国内多中心临床研究。

在《Gastroenterology》等杂志发表论著60余篇,获上海市卫生系统青年人才最高荣誉奖“银蛇奖”等。

本文来源于互联网,不可作为治疗及诊断依据,版权归原作者所有。

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