免疫治疗耐药机制或被发现


癌症免疫治疗,一直是癌症研究的焦点,受到广泛关注。2018年诺贝尔生理学和医学奖就颁发给了癌症免疫治疗的相关研究。

-1/-L1抑制剂对于治疗多种晚期癌症具有显著的临床益处,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌以及霍奇金淋巴瘤。基于突出的临床试验数据,抗PD-1药物已被批准用于不同的转移性癌症患者。

然而,与许多其他抗癌疗法一样,PD-1/PD-L1抑制剂也面临着很大挑战。

 

免疫治疗面临难题

除了报告的免疫相关不良事件外,大多数患者使用PD-1抑制剂都会出现耐药迹象,没有表现出持久的病情缓解。并且在未经选择的实体瘤患者中,PD-1抑制剂的有效率也只有10%-30%。

 

这对于免疫治疗的临床应用无疑是一个很大的难题。发表在《Nature Chemical Biology》上的一项最新研究也许能够解决这个问题。

耐药机制或被发现


我们都知道,免疫治疗的工作原理就是发现并阻拦肿瘤细胞的“免疫逃逸”。肿瘤细胞可以利用一系列手段伪造“好人”标签来伪装自己,导致许多免疫细胞进入了“战场”(肿瘤病灶),却找不到“敌人”。PD-1与PD-L1在肿瘤细胞的“免疫逃逸”中发挥了重要作用。而免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂,能够撕掉肿瘤细胞的伪装标签,使其露出“真面目”。

但是,现有的抗体药物仅能靶向并阻断肿瘤细胞表面的PD-L1,这使得肿瘤细胞内的PD-L1有了“可乘之机”。肿瘤细胞内的PD-L1存在于循环内体、高尔基体以及微囊泡上,其不仅具有促进癌症的功能,还能够对细胞表面已经失活的PD-L1进行补充和更新。研究人员认为,这可能是PD-L1抗体药物失效的原因之一。

 

在实验过程中,研究人员发现了HIP1R蛋白,其参与细胞的“物流过程”,与PD-L1显著负相关。HIP1R蛋白能够把PD-L1运送到细胞内的“回收站”进行彻底清除。失去了PD-L1的保护后,肿瘤细胞就会被人体内的T细胞识别并杀伤。

写在最后

对于免疫治疗,人人抱有期待,人人怀揣希望。但在接受免疫治疗的过程中,除了不可避免的副作用外,免疫治疗的有效率低以及耐药问题,同样不容忽视。

这项研究目前还处于初期阶段,如何针对HIP1R蛋白开发靶向药物,还需要一段漫长的时间。

当然,免疫治疗的耐药机制并不只是这样一种。大部分前列腺癌以及胰腺癌等,由于免疫细胞根本无法到达病灶位置,被称为“免疫沙漠”,因此免疫治疗可能根本不起作用,这也是耐药的一种原因。

还有很多未知,亟待探索……

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