Nature杂志:死亡风险降低34%,廉价老药抗癌机制终破解


导读

前不久,我们提到过喝酒可以增加癌症风险,那么是不是戒酒就可以降低癌症死亡风险?我们想说,是的,而且还不仅如此。连戒酒药都已经加入到抗癌的战斗中来了。

被戒酒药拯救的癌症患者

1961年,一位38岁的乳腺癌患者从医生口中听到了一条噩耗:她的癌细胞已经扩散到骨头里了,对当时的患者来说,癌细胞的扩散也就是失去治愈的希望。自此,她开始自暴自弃,沉溺于酒精之中,而医生也停止了一切癌症治疗,仅仅给她开的唯一一个药物,也只是用来控制其酗酒行为的戒酒药——双硫仑。

 

但是就这样,在不接受任何癌症治疗的情况下,这位已经病入膏肓的患者却存活了10年——直到1971年,她在醉酒后意外地从窗口跌落而亡。在对她进行尸检后,人们发现了一个令人意外的现象:患者骨骼中的肿瘤竟然消失了,只在骨髓中发现了少量癌细胞。

 

这个离奇的案例让研究人员开始思考,双硫仑这种已经使用了60多年的戒酒药,除了通过使饮酒者感到恶心以起到戒酒的效果外,是否可能成为有效的抗癌药物。

 

也许这是一个案例,可能是此名患者天赋异于常人,自己的免疫力就杀死癌细胞,但是后来又有一些临床研究发现,双硫仑真的可以降低癌症患者死亡风险。

 

2017年12月丹麦癌症患者大数据发现,在2000—2013年间,那些被诊断为癌症的患者中,长期服用双硫仑药物的癌症患者比起那些之前短暂使用双硫仑药物的患者来说,总体死亡风险下降34%。【1】

2015年,一项纳入42名IV期非小细胞肺癌患者的临床二期试验表明,相比于单独化疗,双硫仑联合化疗可以使患者的生存期延长41%。同时,服用双硫仑的晚期肺癌患者中,有两名患者在为期3年的随访结束后仍旧存活,而单用化疗组则没有一人活过两年。【2】

1993年,一项纳入64名非转移性高危乳腺癌患者的临床二期试验表明,相比于单独化疗,双硫仑联合化疗可以使乳腺切除患者,在五年随访期内癌症复发率降低54%,死亡率降低近30%。【3】

这些临床数据在一次又一次提醒我们,双硫仑好像真的可以降低癌症死亡风险。但是我们却发现在临床上很少有医生使用双硫仑药物抗癌,这主要是因为双硫仑到底如何在体内发挥抗癌作用,一直没有合理的解释。

半世纪难题终被攻克

随着临床试验证据越来越充实,研究人员也是越来越重视双硫仑药物,结果就在2017年12月,全世界的顶级期刊Nature杂志刊文,半世纪的难题:双硫仑抗癌原理,终获解释。

 

我们首先说一下细胞内的蛋白质平衡问题: 正常情况下,细胞内的蛋白质合成并不是完美无瑕的,一部分蛋白质在合成过程中可能会出现错误,或者是其空间三维结构不正确。而这些不正常的蛋白质的积累最终就会诱导细胞死亡。

 

这时候就需要细胞内的泛素蛋白酶系统,p97-NPL4通路出马了。这一通路主要负责细胞内蛋白质的“质量控制”,一旦发现“残次品”,就会主动降解掉这些无用蛋白。尤其是在癌细胞内,由于细胞周期加快,蛋白质的合成速度也非常快,产生的“残次品”也越多。因此,癌细胞的生长和存活更加依赖P97-NPL4通路来进行蛋白质的“质量控制”。此前的研究也表明, p97通路的显著激活,与多种癌症的生长转移密切相关。

 

本次研究发现,双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物,这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合,抑制其“质量控制”功能,使癌细胞内积累大量的残次蛋白,最终诱导癌细胞的凋亡。

 

这一发现,确定“百年老药“双硫仑抗癌活性的具体机制,也为双硫仑的临床应用奠定了基础。

目前进展

目前,研究人员正在筹划进行三个临床试验,包括使用双硫仑联合治疗转移性乳腺癌、结肠癌以及胶质母细胞瘤。

 

该研究主要作者Bartek教授表示:“这一药物将有望拯救全球无数癌症患者的生命。”

提示

写到最后,还是提醒大家,这篇文章虽然报道了双硫仑的人体试验结果,但是这个试验和抗癌药物的临床有效性试验还有很大的差距。ASCO、ESMO等肿瘤学会目前并没推荐双硫仑用于肿瘤治疗。另外,虽然双硫仑为老药很多人认为安全性毋庸置疑,但是肿瘤内科治疗是非常严肃和专业的事情,千万千万千万不要以Nature文章为指导自行服用双硫仑来治疗各种癌症。癌症的治疗请到正规医院,专业科室,遵从医嘱。

参考文献

1 Skrott, Z. et al. Alcohol-abuse drug disulfiram targetscancer via p97 segregase adaptor NPL4 Natrue

2 Jin, M. et al. Alcohol drinking and all cancer mortality: a meta-analysis. Ann. Oncol.

3 Dufour, P. et al. Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study. Biotherapy

本文来源于互联网,不可作为治疗及诊断依据,版权归原作者所有。

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