Nature子刊:胖子患癌风险高原因找到了!自然杀伤细胞已被脂质整垮……


都说胖子是没有春天的,然而全世界的胖子还是越来越多,尤其人到中年,体重蹭蹭蹭往上跑,“油腻大叔”就是这么来的。据统计,全球超重或肥胖的成年人超过19亿,占全世界成年人人口的1/3以上[1]。

而这个世界对胖子真的不太友好,肥胖会导致一系列的疾病,除了2型糖尿病和心血管疾病,肥胖也与癌症和感染风险的增加相关。事实上,高达49%的癌症是由肥胖引起 [2],潜在的机制包括激素、脂肪因子和胰岛素的过度分泌,这些条件均有利于细胞增殖和肿瘤生长 [3]。

目前,免疫系统和炎症是肥胖导致的胰岛素抵抗的内在机制逐渐得到广泛认知,但肥胖引起的功能障碍对免疫监测和癌症风险的影响尚不清楚。

近期,一项由英国都柏林圣三一学院、哈佛医学院以及布利甘和妇女医院的研究人员共同发表在Nature Immunology的研究揭开了这一谜底 [4],肥胖者患癌风险高真不是唬人,你的自然杀伤(NK)免疫细胞都被脂质堵得喘不上气啦!

到底怎么回事呢?该研究发现,肥胖会在NK细胞中诱导过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)驱动的脂质积累,导致NK细胞代谢和转运完全“瘫痪”,进而阻止NK细胞的细胞毒性机制向其肿瘤突触转移。也就是说,战士上了战场,抓住了坏人,结果没带刀没带枪,武功尽失,眼睁睁看着坏人又逃跑了。

揭开肥胖和NK细胞的小秘密

我们知道,NK细胞是机体重要的免疫细胞,在抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节中具有关键作用 [5]。NK细胞通过直接分泌裂解颗粒杀死目标细胞,裂解颗粒中含有成孔穿孔素和诱导凋亡的颗粒酶 [6]。

为了满足杀死肿瘤细胞所需的高能量,NK细胞需将核心代谢程序从氧化磷酸化(OXPHOS)转变为糖酵解 [7]。因此正常细胞代谢在维持免疫细胞的功能中至关重要。

而研究发现,患有肥胖症的人和小鼠在NK细胞中显示出数量和功能上的缺陷,增加了患癌症和感染的风险。由于肥胖是一种代谢状态的改变,本研究着力探讨了肥胖对NK细胞的细胞代谢、基因表达和功能的影响,以及最终对癌症发生发展产生的作用。

肥胖会诱导NK细胞内脂质代谢

在饮食诱导肥胖的小鼠模型中,研究者对进行高脂饮食(HFD)和标准脂肪饮食(SFD)小鼠的NK细胞进行了转录分析。

图1 HFD小鼠NK细胞脂质代谢相关基因上调,杀伤机制下调

基因表达分析显示,仅给予HFD 1周后,小鼠NK细胞上调了107个基因,其中大部分与脂质处理和代谢有关(图1a)。HFD喂养8周后,NK细胞基因表达进一步发生改变,相比SFD喂养的小鼠出现了3000个基因表达差异(图1b)。

且肥胖小鼠中存在大量的脂质处理和脂质代谢基因过表达,包括Ldlr、Cd36、编码脂肪酸结合蛋白(FABPs)的基因和Cpt1b;而编码颗粒酶的基因则高度下调(图1b)。

基因通路分析显示,NK细胞介导的细胞毒性是下调最显著的通路。参与雷帕霉素(mTOR)信号传导机制靶点的基因也被下调(图1c)。而PPAR信号通路和甘油脂代谢通路则显著上调(图1d)。

事实上,涉及脂滴形成、脂肪酶(Lipe, Plin2)、脂质和甘油摄取(Cd36, Lpl, Lrp4)以及脂质代谢(Abca1, Scarb2, Gyk)的基因,在HFD小鼠的NK细胞中全部表达升高。有趣的是,这些都是PPARα/δ的靶标基因。

那么PPAR是什么?

PPARs是控制脂质代谢的脂肪酸转录调节因子。最近的研究表明,肥胖会在转移性肿瘤细胞中诱导PPAR驱动的脂质代谢程序,从而提高转移性肿瘤细胞的存活率。这项研究再次证明,肥胖会诱导NK细胞内的代谢重编程为脂质代谢,从而抑制NK细胞效应分子的表达。

NK细胞在肥胖人群中功能失调

图2 体型瘦者和肥胖者血液中NK细胞数量和NK细胞毒性试验

而这一结论也在人体中得到了相同的验证。研究者对比了相同年龄层次体型瘦者和肥胖者的NK细胞,与既往研究结果一致,肥胖者体循环中的NK细胞(CD3-CD56+)数量显著低于体型瘦者,并且肥胖者体内的NK细胞杀伤肿瘤细胞的数量以及干扰素(IFN-γ)的产生量均显著低于体型瘦者。

并且在肥胖者身上,也同样检测到了PPARα/δ通路的激活。而肥胖者的NK细胞脂质染色也较体型瘦者更深。也就是说,肥胖者的NK细胞打开了PPARα脂质代谢通路,削弱了细胞毒性效应作用。

逆转代谢缺陷,可恢复NK细胞毒性作用

不过,肥胖者先别慌,还有救!研究者进一步发现,逆转肥胖者NK细胞的代谢缺陷可能恢复细胞毒性。

脂肪酸转位酶基因Cpt1是一种将脂肪酸转移到线粒体的脂质相关基因,在肥胖者中表达显著上调。而阻断脂肪酸转运可以诱导代谢从氧化磷酸化转换为糖酵解,前面已经提到,糖酵解在NK细胞效应功能中发挥重要作用。

研究者推测阻断CPT1b可能增加糖酵解,从而恢复NK细胞毒性作用。这一推测得到了证实:NK细胞糖酵解速率在脂质处理后减弱,但在给予CPT1b抑制剂依托莫司后,糖酵解速率明显提高。事实上,依托莫司并没有显著改变NK细胞-肿瘤轭合物的数量,而是增加了NK细胞的MTOC和溶解颗粒极化到免疫突触的百分比,从而增加了肿瘤杀伤能力。

划重点:调节NK细胞代谢或是抗癌新思路

目前,肥胖会导致免疫失调的观点已经被普遍认可,但大家关注较多的还是炎症增加。这一研究为我们打开了新的认知大门,即肥胖除了增加炎症外,还会损害机体免疫细胞的抗肿瘤活性。

在肥胖者中,NK细胞会从微环境中吸收脂质,通过干扰mTOR-PPAR通路信号进一步干扰细胞的生物能学,导致代谢瘫痪。

通常情况下,当mTOR信号激活时,PPARα/δ介导的脂质通路会受到抑制。但在肥胖者中,PPARα/δ的靶标基因均高度上调,PPARα/δ通路上调会抑制mTOR介导的糖酵解,以及细胞毒性颗粒的转录和IFN-γ生成,最终影响NK细胞的毒性效应作用。

归根结底,这项研究的意思是,胖子别再自欺欺人了,你患癌风险真的比瘦子高,理由是,你的脂肪严重妨碍了NK细胞骁勇杀敌。瘦下来,你还有救!

另外,该研究还启发了我们一个抗肿瘤的新思路,即免疫代谢通路可能是逆转肥胖免疫缺陷的靶点,对NK细胞的代谢重编程可能激活其抗癌活性并改善治疗结果。

参考文献

[1] Global status report on noncommunicable diseases 2014 (WHO, 2004). 

[2] Renehan, A. G., Tyson, M., Egger, M., Heller, R. F. & Zwahlen, M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 371, 569–578 (2008). 

[3] Renehan, A. G., Zwahlen, M. & Egger, M. Adiposity and cancer risk: new mechanistic insights from epidemiology. Nat. Rev. Cancer 15, 484–498 (2015). 

[4] Xavier Michelet, et al. Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses. Nat. Immunol. doi.org/10.1038/s41590-018-0251-7.

[5] Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T. & Ugolini, S. Functions of natural killer cells. Nat. Immunol. 9, 503–510 (2008). 

[6] Mace, E. M. et al. Cell biological steps and checkpoints in accessing NK cell cytotoxicity. Immunol. Cell Biol. 92, 245–255 (2014). 

[7] Donnelly, R. P. et al. mTORC1-dependent metabolic reprogramming is a prerequisite for NK cell efector function. J. Immunol. 193, 4477–4484 (2014). 

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