公布答案:不适合靶向治疗的转移性肺腺癌的处理


  病例介绍

  病史

  一个67岁女性,因咳嗽和活动后呼吸困难加重就诊,短期抗生素无改善,胸部X光片提示肺部肿块。CT发现双肺结节及纵隔淋巴结肿大。

  有高血压、高血胆固醇血症、右髋关节关节炎和轻度慢阻肺病史,目前控制良好。抽烟史30年(1包/天),已戒断10年。请你为她做进一步评估。

  目前的情况:

  EBUS纵隔淋巴结活检示:腺癌。

  分子病理:未检测到EGFR敏感突变,未检测到ALK和ROS-1重排。

  病人未曾咳血,各脏器功能良好,ECOG体力状态(PS)评分:1。

  问题一

  对于该患者你推荐的一线治疗方案为?

  A.卡铂/培美曲塞

  B.卡铂/紫杉醇/贝伐单抗

  C.卡铂/培美曲塞/贝伐单抗

  最佳答案:A

  【答案分析】

  【选项A】为该病人选择卡铂联合培美曲塞是基于一项Ⅲ期试验,其结果表明,顺铂/培美曲塞可显著提高晚期非细胞肺腺癌患者的OS,并且有较好的耐受性。Ⅲ期试验的数据也显示“卡铂/紫杉醇/贝伐单抗”与“卡铂/培美曲塞”有相似的ORR,PFS,OS及耐受性。然而,3/4级毒性反应却不差异:贫血和血小板减少与卡铂/培美曲塞相关,而中性粒细胞减少与卡铂/紫杉醇/贝伐单抗相关。

  【选项B】卡铂/紫杉醇/贝伐单抗,虽然是一个合理的选择,但不选用的主要原因是会增加神经病变的风险。ECOG4599的Ⅲ期研究表明(不包括合并咳血、不可控制的高血压或有脑转移的患者),“贝伐单抗+卡铂+紫杉醇”与“卡铂+紫杉醇”相比,明显地延长了ⅢB/Ⅳ期非鳞NSCLC的OS。在Ⅱ期的PASSPORT试验中,贝伐单抗随后被证明在非鳞NSCLC患者中是安全的,而且可治疗脑转移。

  【选项C】“卡铂/培美曲塞/贝伐单抗”也是可供晚期NSCLC选择的治疗方案,但是,并不适合该患者,主要顾虑是该患者PS1分,会增加感觉神经病变的风险。Ⅲ期PointBreak试验显示,“培美曲塞或紫杉醇+卡铂/贝伐单抗”在ⅢB/Ⅳ期NSCLC有相似的OS。在培美曲塞3/4级的毒性反应中,贫血、血小板减少和疲乏发生率相对较高,而紫杉醇3/4级毒性反应则是中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和感觉神经病变发生率相对较高。

  病情演变

  为患者选择了“卡铂+培美曲塞”方案化疗,在第2和第4个周期后,CT疗效评价为SD。在此期间,她感觉轻微疲乏(1级)并有轻度贫血(1级),但是,她没有其他严重的毒性反应且维持ECOGPS评分为1分,她希望继续接受治疗。

  问题二

  目前,你为该病人推荐的治疗方案?

  A.贝伐单抗

  B.厄洛替尼

  C.培美曲塞

  D.培美曲塞/贝伐单抗

  最佳答案:C

  【答案分析】

  【选项C】培美曲塞维持治疗可能是该病人的最佳选择。在4个周期“卡铂+培美曲塞”治疗后,患者病情无进展并且体力状况良好。PARAMOUNT的Ⅲ期试验表明,培美曲塞单药维持治疗可显著改善PFS和OS。

  【选项A】对该病人来讲,用贝伐单抗(安维汀)维持治疗可能不是最好的选择,一线未用而在维持治疗阶段选择贝伐单抗,其疗效和价值尚未明确。

  【选项B】用厄洛替尼维持治疗对该病人并不是最好的选择。尽管SATURN的Ⅲ期试验结果显示,在经过至少4个周期的铂二联化疗且EGFR野生型的患者中,厄洛替尼比安慰剂维持治疗的PFS和OS都显著延长,但是对于EGFR野生型的患者,化疗依然是最佳的维持治疗方法。

  【选项D】在晚期NSCLC的维持治疗中,“培美曲塞+贝伐单抗”给人以希望。然而,就目前而言,对该病人而言这并不是最佳选择。该病人的一线治疗中不含贝伐单抗,在维持治疗时才选用的价值尚未明确。此外,尽管Ⅲ期AVAPERL试验表明,在经过4个周期的以铂为基础的化疗后达到SD,“贝伐单抗+培美曲塞”维持治疗可显著延长PFS,但是却未观察到OS存在统计学上的显著差异。有项正在进行的研究是在4个周期的“卡铂/紫杉醇/贝伐单抗”治疗后,比较“培美曲塞”或“贝伐单抗”或“培美曲塞+贝伐单抗”维持治疗三组的OS,有助于回答这个问题。

  病情演变

  患者接受了培美曲塞维持治疗,单药培美曲塞维持治疗6周期后,病情进展。但她的ECOGPS评分依然为1分,且该患者希望进一步治疗。

  问题三

  根据你获得信息,你将推荐的二线治疗方案为?

  A.多西他赛

  B.Nivolumab(纳武单抗)

  C.Pembrolizumab

  D.多西他赛联合ramucirumab(雷莫芦单抗)

  最佳答案:B

  【答案分析】

  【选项B】Nivolumab(纳武单抗,一种针对PD-1免疫检查点蛋白的抗体)是这个病人的最佳选择。Ⅲ期CheckMate057试验结果表明,Nivolumab可显著提高含铂化疗后疾病进展的晚期NSCLC患者的OS。虽然Nivolumab是PD-1检查点抑制剂,但是OS的提高并不依赖于肿瘤细胞PD-L1(PD-1的配体)的表达。目前已批准Nivolumab可用于晚期非鳞NSCLC,而不考虑肿瘤组织有无PD-L1表达。

  【选项A】对于该病人,多西他赛是次要选择。Ⅲ期CheckMate057试验表明,含铂化疗后疾病进展的NSCLC患者,与多西他赛相比,Nivolumab治疗者的OS更长。然而,对于存在免疫治疗禁忌症的患者,例如自身免疫性疾病,溃疡性结肠炎、狼疮、风湿性关节炎的患者,多西他赛有可能是一个合理的选择。

  【选项C】对于该病人,Pembrolizumab(潘布陆利单抗,Keytruda)不是最佳选择,因为,FDA仅批准Pembrolizumab用于含铂化疗后进展且PD-L1表达≥50%的患者。该病人未做肿瘤组织PD-L1的免疫组化检测。Ⅲ期KEYNOTE-010试验证明,在肿瘤组织PD-L1表达≥1%的患者中,Pembrolizumab治疗者的OS长于多西他赛。因此,Pembrolizumab在不久的将来有望突破二线治疗的局限。

  【选项D】对于该病人,虽未选择多西他赛联合ramucirumab(雷莫芦单抗),但也是一个合理的选择。Ⅲ期REVEL试验表明,对于以铂为基础化疗后疾病进展的病人,“多西他赛+ramucirumab”可延长OS。虽然联合治疗优于多西他赛单药化疗,但考虑到长期的治疗效果,检查点抑制剂对于无免疫治疗禁忌症的病人来说是一个较好的选择。

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