综述:肺癌化学预防现状和前景


1976Michael Sporn首次推出癌症化学预防这个概念,它的定义是通过饮食或药物干预措施缓或逆转癌前病变进展为浸润癌。在这具有里程碑意义的文章中,Sporn提供了证据证实类视黄酸在预防肺癌的潜在功效,随后临床试验证实这种假设无效或对患者有害。为了在癌症化学预防中取得成功,需要明确高风险人群且获得有效耐受性良好的药物针对的预防,高危人群可以根据简单的临床特征识别,然而目前尚没有发现药物或饮食干预能够降低肺癌的风险。戒烟是目唯一已知的有效干预措施。

肺癌是全球首要癌症死亡原因,2011估计1387400人死于肺癌,因此肺癌是一个极有吸引力的化学预防目标。在美国,2012年肺癌的诊断超过20,而患者5年生存率 只有16%。虽然已经逐步改善了患者的生存,其进展却远不及其他常见的恶性肿瘤,如乳腺癌前列腺癌和结肠癌部分是因为肺癌患者通常表现为晚期疾病,不再可行治愈手术。早期诊断对于改善疾病的转归至关重要,普通CT扫描筛查能有效地降低20的肺癌死亡率

这是预防肺癌死亡的一大进步,即使广泛开展CT筛查, 肺癌总体生存率仍然很低,患者5年生存率小于20%。肺癌高危人群年发病率高达2,但根据吸烟史,既往烟草诱发癌症,肺功能,和家族史等信息很容易识别更复杂的风险评估模型已被开发出来,包括DNA修复能力等内容,但以前的风险模型没有涵盖这些内容。预测乳腺癌的年发病率0.3,提示可以使用化学预防。所以肺癌化学预防潜在人群数目非常大

美国绝大多数肺癌的诊断与烟草暴露相关85%-90)。因此,烟显然是最有效的干预措施能有效减少肺癌的负担。停止吸烟已被证实能够降低肺癌的发生并延长生存。这一点在最近一项英国百万妇女研究中得到证实40以后仍继续吸烟的妇女至少减少了10年的寿命。

与其他吸烟相关疾病不同以前有严重吸烟史的患戒烟多年后仍有患肺癌的风险。目前美国超过50%的肺癌发生在有吸烟史的人群中。研究表明化学预防药在当前吸烟吸烟史的人群中存在差异,后者的效果似乎更好。因此,将化学预防干预临床试验限于有吸烟史的人群或分析两者的差异是合理的方法

本综述概述了既往评估肺癌预防的临床试验的结果。我们也将讨论如何确定肺癌预防的新药物的方法,包括选择中间终点生物标记物,临床前模型分析和观察性研究。最后,我们将总结新方法以取得该领域的进展

肺癌的一般情况

目前肺癌根据组织学分为小细胞癌和非小细胞癌以外的腺癌鳞状细胞癌和大细胞未分化癌。腺癌和鳞状细胞占肺癌的绝大多数,并且是唯一具有癌前组织学特征亚型所有的肺癌亚型多步骤癌变过程都涉及肺上皮细胞遗传和表遗传学改变然而尚无法完全明确肺癌形成的序贯性事件。 

鳞状细胞肺癌进展可表现为一系列组织学变化,可以通过支气管镜检查发现。世界卫生组织将这些组织学改变分为储备细胞增生鳞状上皮化生轻度中度和重度不典型增生以及原位癌(图综述:肺癌化学预防现状和前景

图一 化学预防干预模型中烟草烟雾引起的致癌过程。鳞状细胞肺癌中支气管上皮细胞发展为原位癌的病理分期标志。戒烟和化学预防药物可以促进修复和阻断进展。

病变虽然可以梯度分类,但由于研究过程很复杂,很难确定每个病灶进展为浸润性鳞状细胞癌的风险。 些研究表明评估基因的积累改变,如荧光原位杂交(FISH),显示杂合性损失PCR,相对基因杂交基因序列分析可能提示重要的疾病预后组织学水平之外基因异型增生,如3q26染色体编码的基因扩增,包括SOX2PIK3CATP63已经确定为鳞状细胞癌发展的早期事件SOX2扩增往往发生在其他遗传改变之

研究腺癌的癌前生物学行为比鳞状细胞癌复杂得多,因为病变只能通过手术切除或穿刺活检获得腺瘤似乎发生在癌前病变(典型腺瘤样增生)和浸润前病变(原位腺癌)之前,它能够进展为浸润性腺癌。某些病例中发展为鳞状细胞腺癌之前可能存在异性的EGFRKRAS 突变

1953年,Slaughter 引入术语“区域癌变”用于描述吸烟者口腔癌频繁发生广泛癌前病理改变早期肿瘤。现在人们普遍认为区域癌变发生在下呼吸道癌变过程中,鳞状细胞癌和腺癌癌前病变上皮细胞中分别携带TP53EGFR突变。据报道EGFRP53 表达见于癌前异型增生在更晚期的病变(即,重度不典型增生及原位癌)最明显。

化学预防 

肿瘤发生是一个复杂的过程,涉及致癌物质暴露激活DNA复合物的形成,炎症,氧化应激,基因突变和表观遗传的改变。癌症具有鲜明的生物学特征,包括持续增生信号生长抑制逃逸、细胞死亡抵抗、永生细胞扩增、血管生成、侵袭或转移能量代谢重组以及 免疫逃逸。所有这些特点导致基因不稳定性。化学预防针对所有的致癌过程癌症的这些固有特征(图1)。腺癌和鳞状细胞癌的基因都很复杂,且呈异源性因此针对特定基因突变的化学预防药物不可能广泛起除非是靶蛋白突变明确的癌前病变类型。

鳞癌和腺癌最常见的突变可能是p53抑癌基因功能的缺失,但p53功能尚没有转变为治疗手段。我们推测,最有效的癌症预防方法针对癌症的一般特点,如抑制炎症干扰自分泌或旁分泌生长刺激修复上皮细胞分化和极性,增强细胞凋亡,提高免疫力监控和抑制肿瘤浸润或血管生成。 

化学预防III期临床试验

化学预防工作分为三个不同的阶段:一级,二级预防和三级预防一级预防针对癌症风险增加,但无肿瘤病史的患者。二级化学预防研究招募的是癌症风险极高且有明显癌前病变的患者。对于肺癌患者这些癌前病变通常是指痰细胞学异型性和/或支气管发育不良最近的研究也比较关注CT扫描呈毛玻璃状提示原位腺癌腺瘤性异型增生的患者。三级化学预防试验的研究终点是在有烟草诱发的肿瘤病史的患者中发现第二原发肿瘤。过去二十年报道了一些包括一级预防,二级预防和三级预防的III化学预防试验(表1)。

1  III期化学预防试验

综述:肺癌化学预防现状和前景

不幸的是,肺癌化学预防III期临床试验结果可以简洁地概括为:阿司匹林视黄基棕榈酸酯顺式视黄酸维生素E多种维生素和矿物质补充剂和selenium都是无效的β胡萝卜素似乎对于当前吸烟患者甚至是有害的。

 由于越来越多的肺癌化学预防III期临床试验的结果令人失望,研究者和资助机构都开始采取越来越严格的标准用于评估III期临床试验治疗效果。虽然每一个特定的药物都采用同一评估标准,支持化学预防干预措施有效的证据应该来自多方面,包括机制研究、临床前实验、具有中间或替代终点观察研究II期临床试验研究。此外理想的化学预防药物耐受性良好,价格低廉,或许还可以用于治疗高危人群的合并症(如慢性阻塞性肺病[COPD]糖尿病动脉高压、或动脉粥样硬化)。目前,除戒烟外还没有其他干预措施已被证实可以降低患肺癌的风险,因此,我们认为,尝试研究降低肺癌风险药物时,药效应该优先于这些辅助特性。

早期临床试验 

虽然III临床试验能够使用明确的方法评价化学预防药物在降低癌症发病率和死亡率方面的有效性II癌症预防试验主要依靠能够预测这些转归的中间终点。“替代终点”和“中终点”不是同义词。替代终点获得时间较早,有创性较小,而且成本比真正的研究终点低,真正转归的替代指标。中终点参与疾病过程(癌变),正常有相关疾病风险受试者之间表现也存在差异。

由于缺乏有效的肺癌化学预药物(表1),根据Prentice 标准,没有中终点生物标记物被证实能够作为替代终点,为II化学预防试验的中终点主要在根据生物合理性进行选择。组织学癌前病变是最被广泛接受的中终点存在几个缺陷WHO分类主要侧重于支气管镜活检发现的鳞状细胞癌前病变。目前还不知道这些鳞状上皮癌前病变是否会转变为腺癌癌前病变。由于支气道复杂的解剖结构次级支气道的小口径,不可能对整个上皮表面支气管镜检查。

活检发现的不典型增生癌前病变后来发展成浸润性鳞状细胞癌非常罕见,因此很少有研究能够准确预测癌前病变(除了可能为原位癌之外)的进展且存在很多争议。虽然支气管内膜组织学与肺癌风险增加的相关性较差,联合基因异常的生物标志物结果(包括FISH检测染色体异位PCR法检测到的杂合子的缺失和相对基因组杂交或单核苷酸多态性芯片检测的基因拷贝数变化)是比较有前景的。

最常见的Ki-67免疫测定增殖指数是比较合理的生物标志物,但未能验证可以作为中位研究终点。一些新的生物标记物可能被验证并用于作为II化学预防试验的中位研究终点。这些生物标志物包括支气管或鼻刷细胞的转录特征、活检蛋白质组学血清蛋白质组学和呼气中的挥发性有机化合物的分析

一些II期的化学预防试验已经完成(表2

早期化学预防试验的中位研究终点

综述:肺癌化学预防现状和前景

但很少能够到达主要研究终点。已经报道的项使用组织学改变作为研究终点的13- 顺式 – 视黄酸II期试验结果性,与先前诊断为肺癌患者的阴性13- 顺式 – 视黄酸III期临床试验结果一致这种一致性至少表明,II期临床试验可能有助于识别潜在的不应该开展III期临床试验研究的化学药物

迄今为止,唯一已经达到了主要终点的试验是伊洛前列素(一种治疗病理进展的肺动脉高压的药物)和塞来昔布(两项临床试验证实能够减少Ki-67的水平)。在伊洛前列素试验Ki-67的水平是次要终点,伊洛前列素治疗并没有降低Ki-67的水平。然而,塞来昔布和伊洛前列素试验之间有相当大的差异。

塞来昔布试验不典型增生非常罕见,而伊洛前列素试验评估人群存在70%的不典型增生发病率。塞来昔布的临床试验中主要评估正常支气管上皮Ki-67的表达,而伊洛前列素试验主要是在更晚期的病变中进行评估。由于没有中终点被证实可以预测化学预防的疗效,目前尚不清楚组织学改变Ki-67指数是否具有评估价值。 

虽然大多数的II期临床试验评估中央气道组织病变或增生作为中间终点,三个临床试验评估吸入可的松后CT发现肺结节数目。其中两项试验并没有将CT发现结节作为主要研究终点,而是探索性分析吸入糖皮质激素的疗效。第三项临床试验将结节为主要研究终点吸入糖皮质激素并没有减少结节的数目,结果为阴性

这种潜在的令人兴奋的新终点可能提示表现胸部CT扫描毛玻璃样阴影不典型腺瘤样增生或原位癌。但是,此终点缺乏特异性其他肺部疾病如感染,组织性肺炎,过敏性肺炎,和脱屑性间质性肺炎,也可引起毛玻璃征。手术切除半固体肺结节玻璃阴影区组织进行评估的短期试验可能有助于解决这个缺乏特异性问题,但据我们了解,目前并没有任何这样的试验正在进行或计划进行当中。 

评估肌醇I期临床试验没有对照组,但与过去对比有了可喜的成果有趣的是,支气管刷细胞的PI3K基因表达与肺癌或不典型增生病变有关。肌醇抑制PI3K表达,两例PI3K信号升高患者证实对肌醇有效。这些数据表明,正如靶向药物治疗肺癌一样,化学预防个化是可能的。正在进行的一项随机对照II期肌醇临床试验的结果将引起极大的兴趣。 

临床前研究 

其他常见的癌症一样,非小细胞肺癌的动物模型已被广泛用于研究肺癌发生和化学预防药物的临床前研究。目前制作鼠腺癌模型的方法有很多种,包括试验肿瘤形成的起始增强子、诱导KRASEGFR突变和采用完全致癌物。烟草烟雾小鼠肺癌的致癌物质,且可以重复地诱导肺腺癌形成但是这种方法处理频度较密集且很昂贵。

最近有关于化学诱导的鳞状细胞肺癌模型的报道,此模型中连续的肺组织病理切片分析发现一系列肺部病变,包括鳞状细胞癌原位癌支气管异型增生癌前病变免疫组织化学研究水平表明,人类和小鼠腺癌表型类似。还有研究发现小鼠和人类肺腺癌基因表达相似鳞状细胞瘤模型尚未做这类比较

花生酸代表参与自分泌和旁分泌信号途径生物活性脂质分子家族和癌症的发生,发展和转移密切相关(图2综述:肺癌化学预防现状和前景

图二 花生四烯酸通过环氧合酶路径向前列腺素转化的示意性途径。脂肪酸花生四烯酸几种活性磷脂酶A2的形式从膜磷脂上释放。游离的花生四烯酸通过PGHS-1PGHS-2顺序激活COXHOX转化成环状内过氧化物前列腺素G2和前列腺素H2前列腺素H 2通过组织特异性异构酶被转换成一系列的前列腺素阿司匹林通过抑制PGHS-1PGHS-2COX活性抑制游离的花生四烯酸转化为前列腺素G2。因此,抑制该途径防止(或减少)激活下游前列腺素超家族G-蛋白偶联受体

前列腺素I2PGI2,前列环素)是类花生酸家族的成员具有抗炎,抗增殖,抗转移,有效的化学预防作用。PGI2其类似物伊洛前列素的化学预防作用通过典型的细胞表面受体(前列腺环素受体),而是通过激活核受体过氧化物酶体增殖物激活的激活受体γ(PPARγ)PPARγ配体在体外和异种移植模型中均能抑制肺癌细胞的生长,从而导致增殖减少,细胞凋亡增加,并促进分化

此外,多个动物模型癌症形成的机制研究表明,PPARγ配体治疗抑制肺肿瘤的发展并诱导凋亡。最明显的肿瘤抑制发生突变TP53模型中这与人类肺癌中最常见的基因异常相似与单药相比,PPARγ配体吡格列酮联合吸入性类固醇布地奈德进一步提高了肿瘤抑制的疗效,暴露于香烟致癌物质苯并来鞍的动物致癌模型中降低90%的肿瘤负荷接触到致癌物以后,肺特异性PPARγ过表达小鼠模型比对照野生型小鼠减少了70%的肿瘤形成。

化学预防干预措施在多个临床前小鼠模型进行了评估。吸入和全身性糖皮质激素给药、肌醇、过表达PGI2膳食给药过表达PPARγ吡格列酮和血管内皮生长因子抑制剂凡德他尼膳食给药以及抗雌激素氟维司群都被证明在小鼠模型中有效。COX抑制剂对肺癌的预防效果也已经在小鼠模型中进行了评估COX抑制剂消炎痛被认为有效,但COX-2选择性抑制剂塞来考昔无效。此外,能够激活核视黄醇X受体rexinoidstriterpenoids已经证实无论单药还是联合使用都能以防止鼠腺癌形成。

观察性研究 

服阿司匹林和肺癌的关系不同观察性研究的结果不一致包括Physicians Health Study Womens Health Study随机对照研究的结果均为阴性。近日报道了一项阿司匹林在预防血管事件的病例对照和队列研究结果荟萃分析,研究者对阿司匹林和某些癌症的发病率之间的关联进行了分析。结果表明,经常使用阿司匹林与结直肠癌风险降低相关(风险比=0.6295CI0.58-0.67P <0.0001),但防止肺癌方面只证明有一定的趋势

另一个15观察性研究(6项病例对照研究和9前瞻性队列研究)荟萃分析也未能证明阿司匹林具有预防肺癌的作用。第三荟萃分析研究了每日服用阿司匹林与没有服用阿司匹林用于预防血管事件的随机对照研究中癌症死亡风险的数据,个别患者的结果很有意义。

期口服阿司匹林5年或更长的时间能够显著减少20年肺癌的死亡风险,危险比(HR约为0.70左右。这种效果主要是降低腺癌死亡仅见于持续时间较长(5年或以上)与长期随访研究。尽管这些研究结果不明确,但它们确实证明阿司匹林对肺癌的化学预防作用的假设,但这可能需要超过5年的治疗时间和长期随访。 

肺部炎症被认为是导致肺癌一个因素。因此,小鼠化学预防模型中消炎药皮质类固醇全身和吸入治疗有效就并不奇怪了。正在接受治疗的退伍军人事务科门诊处患者的队列研究报告说,与对照组相比,那些接受高剂量吸入糖皮质激素并出现合并症的患者肺癌的风险减少HR=0.3995CI0.16-0.96

这些结果吸入皮质类固醇干预慢性阻塞性肺病研究的荟萃分析结果相一致其结果显示吸入皮质类固醇能够降低肺癌死亡率(HR=0.4795CI0.22-1.00)。这些试验的观察周期较短(平均26个月),限制了其肺癌的化学预防方面的应用。 

噻唑烷二酮类抗糖尿病药物罗格列酮和吡格列酮等和前列环素类似物伊洛前素一样作用于PPARγ核受体。两个大型观察性研究比较了给予噻唑烷二酮与其他药物治疗的II型糖尿病患者肺癌发病,并且都报告噻唑烷二酮治疗的患者肺癌的风险大约降低33%(P=0.003-0.001但是来自北加州Kaiser Permanente糖尿病中心的第三大样本研究并没有发现使用吡格列酮能够降低肺癌风险

人们对于抗糖尿病剂二甲双胍作为癌症化学预防药物也一直存在相当大的兴趣。上文提到的研究也评估二甲双胍的化学预防作用并发现了噻唑烷二酮类似的保护作用(20-50%,P = 0.001不过,发表的探讨使用二甲双胍与肺癌风险之间的相关性观察性研究观察的结果相矛盾。有两项研究报告显示,二甲双胍不具有保护性作用,而另外两项荟萃分析的结论是,使用二甲双胍II型糖尿病患者肺癌的发生率显著减少,二甲双胍也已证明在临床前动物模型中具有化学预防作用。推断可能的机制包括降低胰岛素和胰岛素样生长因子从而抑制肝激酶B1LKB1AMP激活蛋白激酶(AMPK)信号。

雌激素在肺癌形成中的作用已引起了相当的关注。Womens Health Initiative 的随机对照试验中,使用雌激素联合孕激素导致肺癌死亡率增加。然而,在同一研究中单独使用雌激素不会增加肺癌的发病率或死亡率。加州教师人群的观察研究发现,无论是雌激素或雌激素联合孕激素和肺的风险之间没有关联

第二项美国国立卫生研究院美国退休人员协会的饮食与健康人群研究也发现类似的结果,雌激素或雌激素联合孕激素与肺癌没有必然的联系。接受2-3年他莫昔芬治疗乳腺癌妇女人群的随机对照试验比较了芳香化酶抑制剂依西美坦抗雌激素三苯氧胺的化学预防作用

相比于他莫昔芬组依西美坦治疗显著提高乳腺癌的无病生存且减少了肺癌死亡(4vs12)。然而,由于研究人群过少,没有达到统计学意义。因此,虽然两个临床前研究和临床观察性研究都获得了芳香酶抑制剂治疗可以预防肺癌一些可喜的数据,但仍需要进一步的研究证实。 

最后,已经大量的流行病学研究评估饮食与肺癌发病率之间的关系。它们几乎普遍表明富含水果和蔬菜的饮食降低了肺癌的发生率。然而,这种关联是真正的预防作用或水果和蔬菜摄入量关的其他变量的结果还不清楚,因为目前没有研究报道饮食敢于可以降低肺癌的发病率。 

未来的化学预防工作 

根据III期临床试验无效或有害的结果已经清楚地表明β胡萝卜素阿司匹林维生素A维生素和矿物质补充剂维生素E维生素A棕榈酸酯13 –顺式视黄酸N-乙酰半胱氨酸和硒等化学药物缺乏肺癌的化学预防作用(表1)。其中一些药物是抗氧化剂饮食,如果没有进一步的数据支撑抗氧化剂有效的话,一般不推荐使用。阿司匹林已在III期临床试验中获得阴性结果,但最近的一项阿司匹林预防血管事件的随机临床试验荟萃分析表明,5年以上干预时间和长期随访对于证明其预防肺癌风险的作用是必要的。

目前正在进行研究并有充分证据证实其可以进入III期临床试验的化学预防药物是有限的。吸入糖皮质激素可能是最理性的化学预防药物,因为它们观察性研究和临床前研究据结果均比较理想

然而,评估这些药物的以任何异型增生或结生长为研究终点II期试验都获得阴性结果,虽然使用肺结节作为中位研究终点缺乏特异性,可能弱化了该阴性结果。吸入皮质类固醇目前用作COPD患者的治疗,COPD是肺癌的独立危险因素。虽然以COPD为研究终点的III期临床试验并没有表现出其有显著降低肺癌发病风险的作用,但是这些试验设计平均随访时间只有26个月,这对于评估肺癌预防风险是不够理想的。未来应开展更长随访时间的吸入糖皮质激素预防肺癌III期化学预防试验

临床前和观察性研究也支持抗糖尿病药物吡格列酮和二甲双胍的肺癌化学预防作用(尽管有些实验出现不同的结果)。目前正在进行吡格列酮安慰剂对比的以异型增生作为研究终点的II期临床试验

前列环素类似物伊洛前列素,吡格列酮以及其他噻唑烷二酮类药物一样通过PPARγ核受体起作用,也有一些观察性研究支持这些药物的使用。此外,伊洛前列素临床前实验中有效,并且是唯一II期临床试验中证实能够改善支气管异型增生的药物。下一个步应该开展将肺癌作为研究终点的长期试验评估伊洛前列素用于肺癌化学预防有效性。 

除了目前基于临床和人口统计学数据的模型外,风险评估方法的改进可以更有效地设计化学预防试验虽然加入遗传或生物标志物改善了当前的模型,还未证实特异性标志物是否能够大大改进肺癌模型的风险评估方法

此外,现有的风险模型能确定年患肺癌风险大约2%的个人。目前,比起提高风险模型肺癌的化学预防领域更需要开发新的药物。 

显然,临床前研究结果转化为肺癌的临床有效化学预防很难且结果令人失望。广泛的查和功能基因组有助于识别新的有前途的化学预防方法,但是目前我们尚未获知这类方法的应用。肺癌发生是一个同时涉及上皮和基质的复杂的,多步骤过程,肺癌化学预防的新方法仍然需要在临床前动物模型中并最终在临床上进行评估。 

肺是一个独特的器官,通过吸入途径给药的历史悠久。吸入给药比全身给药更有效最大限度地减少不良反应。评价吸入化学预防药物的早期试验中也提出必须解决一些传统的研究终点的问题,例如药物的血药浓度。除了吸入糖皮质激素,我们不知道还有哪种吸入剂适用于肺癌的化学预防。此外,临床前模型评估吸入剂也很困难,往往会导致与人类临床试验不同的药品扩散模式。然而,吸入化学预防药物仍比较有吸引力,因为它最大程度地将药物递送到靶器官减少全身副作用。

由于靶向治疗分子特异性患者的成功,人们提出了药物预防个体化的可能由于腺癌和鳞状细胞癌基因突变均很复杂,而癌前病变检测和分析也相当有难度,肺癌化学预防个体化很有挑战性检测癌变初期共同的信号异常是有可能的,如PI3K的活化或p53的失活,这是由于在高危人群该突变很常见,这使得开发有效的个体化药物理论上是可行的

肌醇已被提出在癌前病变组织表现活化PI3K信号的患者中可能有效目前正在进行一项试验验证这种假设。某些特殊临床表现,如气道或肺实质炎症,早期血管生成,组织缺氧,或生长因子表达,每种都可能提示对某一类化学预防干预反应最佳。

结论 

肺癌是全世界死亡的首要原因,并且很容易识别该疾病的高危人群。即使戒烟,有吸烟史的人仍有显著肺癌风险。这些因素使肺癌成为化学预防的理想目标。虽然试图发现和证实有效化学预防药物的努力失败了,然而,其中有一些化合物可能,如吸入糖皮质激素,肌醇,前列环素类似物和噻唑烷二酮。肺癌驱动突变靶向治疗的进展可能为今后的实验提供潜在有效的化学预防药物。个化的化学预防药物可能靶向于某些临床表现,如气道炎症肺泡缺早期血管生成,而不是特殊的驱动突变。确定风险和反应性生物标志物对于推进该领域的研究是至关重要的

本文来源于丁香园,不可作为治疗及诊断依据,版权归原作者所有。

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